En viktig ny medisinsk erkjennelse har til nå fått lite oppmerksomhet i Norge. Rapporter allerede på 1950- og
1960-tallet antydet at forstyrrelser i folatomsetningen var assosiert med svangerskapskomplikasjoner og medfødte
misdannelser (1-3). Disse forholdene samt folatenes mulige rolle i kreftutvikling drøftes i dette nummer av
Tidsskriftet (4).
Solide holdepunkter for at neuralrørsdefekter kan forebygges med ekstra tilførsel av B-vitaminet folinsyre i ukene
før og etter konsepsjonen, fikk man gjennom en serie observasjonsstudier på 1980-tallet, men denne kunnskapen ble først
anerkjent og forsøkt omsatt i praksis etter 1992. I Norge dreier det seg om rundt 60 tilfeller av spina bifida,
encefalocele eller anencefali årlig. Minst halvparten av disse meget alvorlige medfødte misdannelsene kan trolig
forebygges om norske kvinner i fertil alder tar 0,4mg folinsyre daglig.
Anbefalinger
I Storbritannia har forekomsten av neuralrørsdefekter historisk vært høy, men siden 1980-tallet har den vært lavere
enn i Norge. For å forebygge disse misdannelsene anbefalte britiske helsemyndigheter i 1992 at alle kvinner som
planlegger en graviditet skal ta folinsyretabletter (0,4mg) daglig fra tidspunktet de forsøker å bli gravide og i
svangerskapets 12 første uker (5). Liknende anbefalinger er gitt i Nederland, Australia, New Zealand og Kina.
Amerikanske helsemyndigheter anbefalte samme år alle fertile kvinner å sørge for et inntak av 0,4mg folinsyre daglig.
Det ble angitt at et slikt inntak kunne oppnås ved inntak av vitaminpiller med folinsyre, inntak av matvarer rike på
folat eller matvarer tilsatt folinsyre (6).
I Norge anbefalte Statens helsetilsyn i 1993 alle kvinner i fertil alder å spise litt ekstra av matvarer som er gode
folatkilder (7). Matvarer som nevnes er grønnkål, spinat, brokkoli, persillerot, blomkål, kinakål, salat, leverpostei,
bønner, grovt brød og knekkebrød. Andre matvarer som er gode folatkilder er frukt, spesielt appelsiner og
appelsinjuice, rosenkål, poteter og også melk. Den britiske anbefalingen advarer mot økt inntak av leverprodukter på
grunn av høyt innhold av A-vitaminer. Den norske anbefalingen skiller seg klart fra andre land med en offisiell
politikk på dette området. Alle disse anbefaler tilskudd i form av folinsyretabletter, enten alene eller som alternativ
til å øke inntaket av matvarer som er naturlig rike på folat eller tilsatt folinsyre.
Ved vurdering av behov for folinsyretilskudd før svangerskapet skiller man klart mellom to situasjoner; på den ene
side tiltak som gjelder alle fertile kvinner og på den annen side tiltak rettet mot kvinner som allerede har
gjennomgått et svangerskap med påvist neuralrørsdefekt hos foster eller barn. I den siste situasjonen faller
Helsetilsynets anbefaling sammen med andre lands, nemlig 4mg (ti ganger dosen for å forebygge førstegangstilfeller)
daglig fra siste menstruasjon før den planlagte graviditeten og i svangerskapets første 12 uker (7).
Empirisk grunnlag
Utslagsgivende for serien av anbefalinger som er gitt internasjonalt de senere årene, var to randomiserte
dobbeltblinde forsøk som ble publisert i 1991-92. I den britiske Medical Research Council-undersøkelsen ble kvinner som
tidligere hadde hatt et svangerskap med neuralrørsdefekt, fordelt tilfeldig til én av fire grupper: 4mg folinsyre
daglig, et multivitaminpreparat, både folinsyre og multivitaminer, verken folinsyre eller andre vitaminer (8). Blant
1195 svangerskap forekom det 27 nye neuralrørsdefekter hvorav seks var blant dem som hadde fått folinsyre. Dette betyr
av 72% (95% konfidensintervall 29-88%) av alle neuralrørsdefekter kunne forebygges med folinsyre.
I den eneste randomiserte undersøkelse som er gjennomført uten hensyn til tidligere svangerskapsutfall, ble ungarske
kvinner som planla svangerskap, fordelt tilfeldig til én av to grupper (9). Den ene gruppen fikk et
multivitamin-sporstoffpreparat med 0,8mg folinsyre og den andre gruppen et sporstoff-vitamin C-preparat uten folinsyre
(9). Igjen fant man signifikant færre tilfeller av neuralrørsdefekter i folinsyregruppen (ingen tilfeller blant 2104
svangerskap) sammenliknet med kontrollgruppen (seks tilfeller blant 2052 svangerskap). Kanskje enda viktigere viste
denne undersøkelsen en dramatisk reduksjon i andre misdannelser enn neuralrørsdefekter, fra 16,6 til 9,0 per 1000,
tydeligst for hjerte- og urinveismisdannelser (10).
Disse to undersøkelsene var begge randomiserte dobbeltblinde forsøk som er den studietypen som gir sikrest viten om
effekt av medisinske intervensjoner. Disse forsøkene står imidlertid ikke alene, men representerer en bekreftelse på
den reduserte risikoen for neuralrørsdefekter ved perikonsepsjonelt vitamin-folinsyreinntak som har vært sett i en
tredje randomisert undersøkelse, i to ikke-randomiserte intervensjonsforsøk, i fem av seks
pasient-kontroll-undersøkelser ogi en kohortstudie (6, 11, 12).
Videre har man i pasient-kontroll-undersøkelser sett beskyttende effekt av folinsyre-vitamininntak på forekomst av
leppe-/ganespalte (13) og urinveismisdannelser (14). Dette støtter funnene i det ungarske forsøket som påviste redusert
forekomst av andre misdannelser enn neuralrørsdefekter i folinsyre-multivitamingruppen.
Bivirkninger
Man har ikke sett alvorlige bivirkninger av folinsyre i dosen som anbefales for alle kvinner (0,4mg). Ved doser over
1mg daglig kan vitamin B12-anemi maskeres med mulig utvikling av irreversibel neuropati. På grunn av teratogen virkning
av vitamin A frarådes overforbruk av multivitamintabletter eller matvarer som er tilsatt A-vitaminer.
Det har vært antatt at folinsyre kunne redusere effekten av samtidig antiepileptisk medikasjon, men denne
komplikasjonen har ifølge den britiske ekspertgruppen ikke vært observert i praksis (5). Tvert imot tyder mye på at
kvinner som behandles for epilepsi har ekstra behov for folinsyre. Dette skyldes økt risiko for medfødte misdannelser,
særlig neuralrørsdefekter, leppe-/ganespalte og hjertemisdannelser, ved antiepileptisk medikasjon. Vi merker oss at for
alle disse misdannelsene er det påvist sammenheng med lavt folatinntak. Det er ennå ingen internasjonal enighet om
folinsyredosen som bør gis sammen med antiepileptika, både lave (0,5mg) og høye doser (5mg daglig) har vært foreslått
(15).
Senere års forskning går i retning av at folinsyre kan ha en rekke andre gunstige effekter. Et 20-talls
observasjonsstudier har etablert homocystein som en ny risikofaktor for hjerte- og karsykdom. Folinsyre reduserer
homocysteinnivået og påvirker således denne nyetablerte risikofaktor for hjerte- og karsykdom i gunstig retning (16).
Videre er spontanaborter og abruptio placentae relatert til forhøyet konsentrasjon av homocystein, noe som potensielt
kan forebygges med folinsyretilførsel (17, 18). Vi må imidlertid merke oss at den eneste gunstige effekten av folinsyre
som er bekreftet i randomiserte forsøk, er reduksjon av medfødte misdannelser.
Status i Norge
Vi har grunn til å tro at i Norge er kunnskapen om folinsyrens viktige rolle før og tidlig i svangerskapet
utilstrekkelig både blant leger og kvinner i fertil alder slik at behovet for å endre kostholdet er lite kjent. Videre
er det mye som tyder på at adekvat folattilførsel til alle gravide i svangerskapets første uker ikke kan sikres gjennom
kostholdsendringer alene (19, 20). For eksempel har det vært anført at 0,4mg ekstra kostfolat vil kreve daglig inntak
av åtte glass appelsinjuice eller ti brokkoliporsjoner (20). Endelig er den sikre kunnskapen vi har oppnådd ved
randomiserte forsøk basert på folinsyretilførsel i tablettform. Flere observasjonsstudier har vist at risikoen for
neuralrørsdefekter avtar med økende folatinnhold i kosten, men beskyttelsen er dårligere enn den som oppnås med
vitaminpreparater. Ingen intervensjonsforsøk har vurdert om økt inntak av kostfolater kan gi samme effekt.
I Norge er tilgjengeligheten med henblikk på folinsyrepreparater i adekvat dosering begrenset.
Multivitaminpreparater inneholder enten ikke folinsyre eller kun 0,1mg. Til sammenlikning kan nevnes at
multivitaminpreparater i USA og Storbritannia inneholder 4-8 ganger denne folinsyredosen. Rene folinsyretabletter er
reseptbelagt i Norge, fortsatt i den lave dosen 0,1mg, og må spesiallages i høyere doser. Alt dette bidrar til at
folinsyretilskudd i tablettform i liten grad er tilgjengelig for norske kvinner. I Norge finnes det heller ikke
matvarer som er anriket med folinsyre. I flere land, blant andre USA og Storbritannia, kan man få frokostblandinger
tilsatt folinsyre, og i Irland får man brød og yoghurt med folinsyre. I USA vurderes det videre å tilsette folinsyre
til mel.
Om anbefalingen fra Helsetilsynet i februar 1993 skulle ha hatt noen effekt, ville vi ventet å se en nedgang i
forekomsten av neuralrørsdefekter fra 1994 av. Tvert imot har vi observert en økning. Antall rapporterte tilfeller av
neuralrørsdefekter til Medisinsk fødselsregister halvårsvis for 1994 og første halvår 1995 var 29, 32 og 33, mens
halvårsgjennomsnittet for perioden 1990-93 var 22,5 tilfeller. Rundt halvparten av tilfellene utgjøres av spina bifida
som de siste 25 år har hatt en stabil forekomst på ca. fem per 10000 fødsler.
Konklusjon
Mye tyder på at vi gjennom folinsyre har en unik mulighet til primærforebygging av et betydelig antall tilfeller av
meget alvorlige medfødte misdannelser. Disse ville ellers påføre den gravide og hennes familie store belastninger,
først ved stillingstaken til fosterindisert abort og eventuelt senere for hele familien og barnet som fødes med for
eksempel spina bifida. For samfunnet er store ressurser involvert.
Det viktige er nå å dele denne kunnskapen med allmennheten og sørge for at flest mulig gravide får nyte godt av
ekstra folinsyretilførsel i de kritiske første ukene av svangerskapet. Dette vil kreve sterkere virkemidler enn dem som
hittil har vært tatt i bruk. Vitaminpreparater med 0,4mg folinsyre bør gjøres tilgjengelig i Norge. I kjølvannet av
gode informasjonskampanjer kan den enkelte kvinne selv avgjøre om hennes folatbehov skal dekkes ved kostendringer,
vitamintabletter eller en kombinasjonav de to.
Stein Emil Vollset
