P5¿1Nr. 6/96-15ðAktuelt problemð1264/95ððP1¿3Heparin som }rsak til alvorlig
tromboseð¿1z1Trombose21Legemidler21Komplikasjon2zP19Ulrich Abildgaardð3Medisinsk avdelingðAker sykehusð0514 Osloð55Hans
Olav Myhreð3Kirurgisk avdelingðRegionsykehuset i Trondheimð7000 TrondheimðT3Abildgaard U, Myhre HO.ð4259,5p10Heparin
may cause serious thrombosisð448,5p85Tidsskr Nor L{geforen 1996; 116: 757½8ð6THeparin-induced thrombocytopenia with
thrombosis occurs in one out of about 2,000 patients on heparin treatment for five days. The new thrombosis is often
arterial and may carry a grave prognosis. If thrombocytopenia develops during heparin treatment, heparin must be
discontinued immediately. Alternative antihrombotic medication should be considered. Orgaran is probably the best
alternative. Vascular surgery can be considered. ðIn order to reduce the risk of experiencing this serious
complication, oral anticoagulation should be initiated rapidly after heparin therapy is started. Compared with standard
heparin, low molecular weight heparin probably involves less risk of the patient developing thrombocytopenia and
thrombosis.ðTP12¿1Heparinindusert trombocytopeni med trombose forekommer hos en av ca. 2000 pasienter som behandles
med heparin i fem d|gn. De nye tromboser er ofte arterielle, og prognosen er alvorlig. Ved utvikling av trombocytopeni
under heparinbehandling skal heparin straks seponeres. Alternativ behandling m} overveies. Det heparinliknende middel
Orgaran har vist god effekt i majoriteten av tilfellene. Karkirurgi kan v{re aktuelt. ðFor } redusere risikoen for
denne alvorlige komplikasjon b|r oral antikoagulasjonsbehandling innledes kort etter start av heparinbehandling. Bruk
av lavmolekyl{rt heparin gir sannsynligvis mindre risiko enn vanlig heparin for denne komplikasjon.ðTHeparin er
hovedmidlet i behandling av akutt trombose. Det er derfor overraskende at heparinbehandling i sjeldne tilfeller kan
f|re til en ny, ofte alvorlig trombose. Som regel vil utvikling av trombocytopeni v{re karakteristisk. Heparinindusert
trombocytopeni med trombose ser ut til } forekomme hos en av ca. 2000 pasienter som behandles med heparin i minst
fem d|gn (1). Heparinindusert trombose er ogs} diagnostisert i Norge, men er ikke tidligere omtalt i Tidsskriftet. I
de senere }r har man f}tt klarere forst}else av patogenesen, og ikke minst av hvilke tiltak som er aktuelle for } unng}
de mest alvorlige konsekvenser av denne tilstand. üP44Heparin, trombocytopeniðog tromboseTEtter innledning av
heparinbehandling faller ofte trombocyttallet noe, som beskrevet av Eika og medarbeidere (2). Heparin bevirker nemlig
at trombocyttene klumper seg. Dette f|rer ikke til trombose, og |ker heller ikke faren for bl|dning med mindre det
forel} trombocytopeni f|r start av behandling. Som regel vil trombocyttallet normaliseres spontant. ðDen klinisk
betydningsfulle trombocytopeni oppst}r etter minst fem d|gns behandling med heparin. Den er oftest knyttet til danning
av antistoffer mot komplekset mellom heparin og platefaktor 4 (3). I n{rv{r av heparin vil dette antistoffet f|re til
b}de en aggregerering og en aktivering av trombocytter (3). Aggregeringen f|rer til at antallet av sirkulerende
trombocytter reduseres. Antistoffet reagerer ogs} med epitoper p} overflatene av blod}renes endotelceller. Aktiverte
trombocytter og trombocyttaggregater vil n} kunne bindes til endotel, og det oppst}r trombose.ðTrombocyttallet faller
progressivt til verdier under 100 9233 109/l. Ved lave verdier er det sett bl|dninger som kan v{re alvorlige. Dersom
man ikke straks seponerer heparin, vil det kunne oppst} nye tromboser hos omtrent 40% av disse pasienter. Trombosene
er i ca halvparten av tilfellene arterielle. Trombene er platerike, av hvitlig utseende, og tilstanden betegnes p}
engelsk som »white clot syndrome« (4). Trombose synes } v{re en klinisk mer alvorlig komplikasjon enn bl|dning ved
heparinindusert trombocytopenió(1, 3). üP44Klinisk bildeTEn oversikt viste at av 217 pasienter som utviklet
heparinindusert trombocytopeni, fikk 88 en ny tromboembolisk tilstand under p}g}ende heparinbehandling. 25 pasienter
utviklet b}de arterielle og ven|se tromboser, 16 pasienter bare arterielle og 47 pasienter ven|s tromboembolisme (1).
Dersom heparinbehandling ikke avbrytes, m} man regne med en mortalitet p} 20½40% (1). De nye trombosene f|rte
til at minst tre pasienter d|de. En pasient d|de av bl|dning. I enkelte tilfeller kan det v{re vanskelig } avgj|re
hvilken rolle trombosene eller grunnsykdommen har spilt for det fatale forl|p. Andre publikasjoner viser at
hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag og lungeemboli hyppigst f|rer til fatalt forl|p (4½6). Lungeemboli under
heparinbehandling vil som regel skyldes behandlingssvikt. I denne situasjon vil en eventuell sammenheng med heparin
ikke s} lett oppfattes. Den arterielle trombose vil nok lettere gi mistanke. Det er imidlertid sammenhengen med
trombocytopeni som skal gi klinikeren mistanke.ðEn sykehistorie som ble rapportert til Norsk Pasientskadeerstatning,
belyser at diagnosen ikke alltid er lett } stille.ððP16En 70 }r gammel kvinne ble innlagt i en medisinsk avdeling med
symptomer p} dyp ven|s trombose i venstre bein. Venografi bekreftet diagnosen, og hun fikk heparin som intraven|s
infusjon etter vanlige retningslinjer. Av forskjellige grunner ble oral antikoagulasjonsbehandling forel|pig ikke
startet. Etter seks d|gn oppstod det symptomer p} arteriell insuffisiens i beinet, og symptomene forverret seg raskt.
Ni dager etter behandlingsstart ble det operativt fjernet hvitlige trombemasser fra venstre l}rarterie. Noen dager
senere ble det n|dvendig } utf|re l}ramputasjon. P} dette tidspunkt hadde pasienten ogs} utviklet arteriell
insuffisiens p} h|yre legg. 13 dager etter start av heparinbehandling ble det utf|rt trombektomi p} h|yre l}r. P} h|yre
bein ble sirkulasjonen s} normalisert. Det ble n} startet oral antikoagulasjonsbehandling og heparinbehandlingen ble
avsluttet. Trombocyttallet var ved start av behandling 415 9233 109/l, etter fem d|gn 94 9233 109/l og falt til laveste
verdi 64 9233 109/l etter sju d|gns forl|p. Etter seponering av heparin steg trombocyttallet til 330 9233 109/l.
Sammenhengen mellom trombocytopeni og de arterielle tromboser ble imidlertid ikke erkjent f|r pasienten hadde kontaktet
Norsk Pasientskadeerstatning.üP442DiagnoseTDet er fallende trombocyttall som skal gi klinikeren mistanke, spesielt n}r
tallet er under 100 9233 109/l. To laboratoriepr|ver kan bekrefte diagnosen. Den ene best}r i } unders|ke om normale
trombocytter aggregeres ved tilsetting av heparin og platefattig plasma fra pasienten. Normale blodplater skal ikke
aggregeres av heparin alene, heller ikke heparinfritt plasma fra pasienten (1). Den andre pr|ven p}viser antistoff mot
komplekset heparin-platefaktor 4 (3). Pr|vene er derfor ikke aktuelle i den akutte fase, men kan utf|res p} nedfryste
pr|ver for senere bekreftelse av diagnosen. Dersom det foreligger et dokumentert fall i trombocyttallet og et
karakteristisk klinisk bilde, m} diagnosen imidlertid ansees opplagt.üP44Relasjon til dose og type heparinTDet er
rapportert flere hundre tilfeller som oppstod under behandling med intraven|s infusjon av heparin i 5½14 d|gn.
Frekvensen av heparinindusert trombocytopeni med trombose i denne situasjon er ansl}tt til ca. 1:2000 (1). Det
er ikke vist sikker forskjell i frekvens ved bruk av heparin fra bovin lunge eller fra svinemucosa. Tilstanden er
rapportert en rekke ganger i forbindelse med kardiovaskul{r kirurgi. Reokklusjon av en arteriell rekonstruksjon kan
v{re typisk. Noen f} tilfeller er rapportert etter tromboseprofylakse med lavdose heparin. I betraktning av det meget
store antall pasienter som har f}tt heparinprofylakse, m} risikoen her ansees som meget liten. Heparinindusert
trombocytopeni med trombose er ogs} rapportert etter behandling med lavmolekyl{rt heparin, men risikoen ser ut til }
v{re mindre enn etter behandling med vanlig heparin. Dette kan henge sammen med at lavmolekyl{rt heparin i mindre grad
reagerer med platefaktor 4. Det er uklart om subkutan administrasjon i seg selv reduserer risikoen for denne
komplikasjon.ðDet er logisk } anta at heparinindusert trombocytopeni kan oppst} raskere ved gjentatt
heparinbehandling, men dette er bare rapportert i f} tilfeller. Dette kan kanskje henge sammen med at pr|ver p}
antistoff mot heparin-platefaktor 4 ser ut til } bli negative allerede 2½3 m}neder etter eksposisjon. üP44Tiltak
for } redusere risikoenðfor trombocytopeni og tromboseTJ150.250.350Man b|r innlede oral antikoagulasjonsbehandling kort
etter starten av heparinbehandling slik at heparinfasen ikke varer utover 5½7 d|gn. Det er sannsynlig at
lavmolekyl{rt heparin reduserer risikoen for denne komplikasjon. Telling av trombocytter skal foretas f|r
behandlingsstart og minst hver J180.270.350tredje dag under heparinbehandling. Eventuell utvikling av trombocytopeni
m} fanges opp.üP443Tiltak ved trombocytopeniðved heparinbehandlingTHeparin skal umiddelbart seponeres, i hvert fall
hvis trombocyttallet er under 100 9233 109/l. Det m} rekvireres umiddelbar kontrolltelling. Trombocyttallet m} deretter
f|lges minst en gang daglig. Dersom det er begynnende effekt av warfarin (dvs. trombotest under ca. 30%), vil det
som regel v{re tilstrekkelig } intensivere warfarinbehandling. Dette er ikke aktuelt hvis det er tegn til alvorlig
bl|dning. Dersom warfarin ikke er effektivt p} dette tidspunkt, eller det foreligger alvorlig tromboembolisme
(eksempelvis bekkenvenetrombose eller st|rre lungeemboli) m} man overveie } supplere warfarinbehandlingen til denne er
blitt effektiv. Andre antitrombotiske medikamenter som kan v{re aktuelle, beskrives i p}f|lgende avsnitt.üP44 51Tiltak
ved trombocytopeniðog ny tromboseTI denne vanskelige situasjon b|r indremedisiner og karkirurg raskt r}dsl} om det
videre opplegg. Trombektomi vil ofte v{re aktuelt ved perifere arterielle tromboser. Dersom warfarin ikke er effektivt,
m} heparin erstattes av et annet antitrombotisk middel. Det middel som i dag b|r v{re f|rstevalg, er 4Orgaran,3 som
under betegnelsen Org 10172 har v{rt anvendt med hell ved en lang rekke tilfeller av heparinindusert trombocytopeni,
med og uten trombose (1, 7). Orgaran inneholder heparansulfat og dermatansulfat som har heparinliknende antikoagulant
effekt. Under behandling med Orgaran, ca. 250 IE/time er videreutvikling av trombocytopeni og eventuell trombose
stoppet opp i ca. 90% av tilfellene (1). Orgaran er forel|pig ikke registrert i Norge, men kan f}s p} reseptfritak.
Norsk Medisinaldepot har et mindre lager av midlet med tanke p} denne situasjon. En del andre alternativer til heparin
har v{rt anvendt, men disse er ikke } foretrekke: Overgang til 4lavmolekyl{rt heparin3 beskytter kun mot videre
utvikling av komplikasjon i ca. halvparten av tilfellene og b|r ikke fors|kes. 4Streptokinase3 kan v{re et alternativ,
men man m} regne med st|rre risiko for bl|dning p} grunn av trombocytopenien.ð4Acetylsalisylsyre3, 1,0½1,5 g kan
redusere arteriell, men ikke ven|s trombose. 4Hirudin3 er et annet antikoagulant middel som vil kunne v{re aktuelt ved
denne komplikasjon. Det inaktiverer trombin og har vist god antitrombotisk effekt blant annet ved dyp ven|s trombose.
Hirudin er heller ikke registrert i Norge og dosering er ikke helt klarlagt. Det er imidlertid logisk } vurdere dette
midlet ved denne komplikasjonen, og man kan forvente at det vil bli pr|vd. 4Dekstran3 har svak antitrombotisk effekt,
men kan v{re et adjuvans ved karkirugisk inngrep.üP44KonklusjonTHeparinindusert trombocytopeni med trombose er en meget
alvorlig komplikasjon.ðKomplikasjonen er s} vidt sjelden at man ikke skal avst} fra } starte heparinbehandling n}r
denne er indisert. Utvikling av trombocytopeni etter heparinbehandling i flere d|gn varsler at denne trombose kan v{re
under utvikling og at det er bl|dningsfare. Heparinbehandlingen m} straks avbrytes. Alternativ antitrombotisk
behandling m} overveies, s{rlig hvis det har oppst}tt ny trombose. Internasjonalt har man god erfaring med det
heparinliknende middel Orgaran som har vist god effekt i ca. 90% av tilfellene. Mange av de nye tromboser er
arterielle, og karkirurgi kan v{re aktuelt.ðP143041LitteraturðT1.Magnani HN. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT):
an overview of 230 patients treated with Orgaran (Org 10172). Thromb Haemost 1993; 70: 554½61.ð2.Eika C, Godal HC,
Laake K, Hamborg T. Low incidence of thrombocytopenia during treatment with hog mucosa and beef lung heparin. ScandóJ
Haematol 1980; 25: 19½24.ð3.Amiral J, Bridy F, Dreyfus M, Visaac AM, Freyssinaud E, Wolf M et al. Platelet factor
4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-associated thrombocytopenia. Thromb Haemost
1992; 68: 95½6.ð4.Towne JB, Bernhard VM, Hussey C, Garancis JC. White clot syndrome. Peripheral vascular
complications of heparin therapy. Arch Drug 1979; 114: 372½7.ð5.Sobel M. Heparin-induced thrombocytopenia.
Perspect Vasc Surg 1992; 5: 1½27.ð6.Becker PA, Miller VT. Heparin-induced thrombocytopenia. Stroke 1989; 20:
1449½59.ð7.Chong BH, Ismail F, Cade J, Gallus AS, Gordon S, Chesterman CN. Heparin-induced thrombocytopenia:
studies with a new low molecular weight heparinoid Org 10172. Blood 1989; 73: 1592½6.ð13p8 7hjò
