Hva betyr likeverdige legemidler?
Erling Gjengedal & Gisle Uppheim publiserer i dette nummer av Tidsskriftet resultatet av en undersøkelse som setter
søkelyset på uheldige sider ved å sentraldirigere innkjøp av potente legemidler. En regional innkjøpskomité for
legemidler for de fire største sykehusene i Oslo hadde pålagt avdelingen å skifte ut Fragmin (dalteparin) med Klexane
(enoxaparin) av økonomiske grunner. Komiteen hadde ansett de to medikamentene for likeverdige, samtidig som Klexane var
billigst. Ved innføring av Klexane observerte Gjengedal & Uppheim en påfallende økning av blødningskomplikasjoner hos
pasienter som hadde fått innsatt protese i hofteledd, og de gjeninnførte Fragmin som tromboseprofylakse (1).
Er lavmolekylære hepariner bioekvivalente?
Spørsmålet kan ikke besvares entydig. Det finnes rundt ti tilgjengelige lavmolekylære hepariner på det
internasjonale markedet. Disse er fraksjonert av vanlig heparin ved bruk av forskjellige kjemiske metoder. De har
forskjellig molekylvekt og halveringstid, og den inhibitoriske effekten på bl.a. aktivert faktor X og II er ikke lik.
Styrken på preparatene angis forskjellig, og de markedsføres med en egen farmakologisk identitet selv om de potensielt
er ment å dekke det samme markedet (2, 3).
Kalibrering av de forskjellige lavmolkylære heparinene opp mot en internasjonal standard (168 anti-Xa U/mg og 68
anti-IIa U/mg) har vist en relativt god overensstemmelse mellom styrke og klinisk resultat (4). Standarden har
imidertid også klare begrensninger, da de forskjellige lavmolekylære heparinenes Xa/IIa-ratio er meget forskjellig (5).
Dette har medført at så vel forskere som helsemyndigheter med rette har forlangt at hvert lavmolekylært heparinfragment
skal betraktes som en egen selvstendig substans, der fullstendig dokumentasjon kreves. Det godkjente bruksområdet for
det enkelte lavmolekylære heparinet er derfor avgrenset. De anbefalte dosene og antall injeksjoner varierer også fra
preparat til preparat.
Økonomi
Tromboseprofylakse med lavmolekylære hepariner reduserer forekomsten av dyp venøs trombose og fatale lungeembolier
etter kirurgi (6, 7) og sparer samfunnet for utgifter til behandling av pasienter som ellers ville fått tromboemboliske
komplikasjoner. Kostnadseffektiviteten vil til enhver tid være avhengig av prisen på medikamentet (8, 9). Dette var
hovedgrunnen til utskifting av Fragmin med Klexane ved de fire Oslo-sykehusene (1). Gjengedal & Uppheim har tydelig
irritert seg over at de er blitt pålagt å bruke et nytt medikament ut fra et overordnet økonomisk motiv. Det er ikke
urimelig at sykehuseier vil velge billigste legemiddelalternativ. Imidlertid kan den umiddelbare økonomiske gevinsten
fort gå tapt dersom man opplever komplikasjoner av det omfanget som Gjengedal & Uppheim beskriver, og som trolig har
forlenget hospitaliseringstiden for flere av deres pasienter.
Antakelse eller dokumentasjon?
Gjengedal & Uppheim hevder at de opplevde en økt morbiditet ved bruk av Klexane sammenliknet med tidligere bruk av
Fragmin (1). Undersøkelsens metode er nok for usikker og materialet for lite til å kunne støtte en slik konklusjon. Det
er ikke påvist økt blødning ved bruk av lavmolekylære hepariner sammenliknet med placebo (5, 9). Imidlertid er det
riktig som forfatterne skriver, at det ikke foreligger noen kliniske studier på ortopedisk opererte pasienter som
direkte har sammenliknet effekten og sikkerheten til de to preparatene.
For få år siden ble det påbegynt en internasjonal undersøkelse som var utformet for å se om det kunne være slike
forskjeller bl.a. mellom Fragmin og Klexane. Undersøkelsen ble imidlertid avbrutt, og svaret forblir ukjent (10).
Gjengedal & Uppheims beskrivelse av perioperative komplikasjoner på hofteleddsopererte pasienter indikerer også at man
skal være tilbakeholden med å skifte ut medikamentregimer som har som formål å forebygge potensielt dødelige
komplikasjoner, uten at personellet ved de berørte avdelingene er godt forberedt på en slik omlegging.
I henhold til Gjengedal & Uppheim hadde hematologisk ekspertise vurdert Klexane og Fragmin som likeverdige. Med
referanse til litteraturen og sin egen undersøkelse sår de tvil om denne vurderingen er riktig. Gjengedal & Uppheim har
rett i at lavmolekylære hepariner ikke er identiske farmakologiske preparater i vanlig forstand. Man kan ikke overføre
en dokumentert klinisk effekt fra det ene preparatet til det andre. Det synes derfor som om den refererte komiteen har
kommet frem til sin konklusjon mer ut fra antakelser enn objektiv vitenskapelig dokumentasjon.
Helsepolitiske overtoner
Gjengedal & Uppheims observasjoner er verdifulle fordi de belyser flere problemer ved vurdering og innkjøp av
potente legemidler. Er vi på vei til å utvanne eller omgå begrepet “synonyme legemidler” for å legitimere sparing av
noen kroner på sykehusene? Er vi satt under press for å velge det billigste preparatet? Tas det beslutninger ut fra
antakelser og ikke objektive data? Kan det få juridiske konsekvenser dersom alvorlige komplikasjoner skulle tilstøte en
pasient behandlet med et “synonymt” preparat? Blir kolleger og avdelingspersonellet godt nok orientert og fulgt opp ved
innføring av nye legemidler? Gjengedal & Uppheims observasjoner etterlater seg mange ubesvarte spørsmål og legger kimen
til en debatt med helsepolitiske overtoner.
Ola E. Dahl
