Det er 100 år siden Beatson fjernet ovariene hos en 33 år gammel pasient med avansert brystkreft. Hun respondertepå
behandlingen i 42 måneder noe som forårsaket et generelt aksept for denne behandlingen (1). En serie av endokrine
terapiformer ble introdusert etter dette. De fleste er ikke i bruk lenger. Eksempler på endokrine behandlinger utenom
kirurgisk eller stråleindusert kastrasjon, er bruk av høydose østrogen som nå er erstattet med tamoxifen, fjerning av
binyrer og androgene hormoner.
Virkning og indikasjon
Tamoxifen ble syntetisert i 1966 og tenkt brukt som et prevensjonsmiddel, men viste seg å indusere ovulasjon hos
fertile kvinner. Preparatet er et antiøstrogen med delvis agonistiske effekter, som bindes kompetitivt til
østrogenreseptor intracellulært. I tillegg har tamoxifen også effekter på vekstfaktorer som insulinliknende vekstfaktor
1 (insulin-like growth factor-1 (IGF-1)) (2). De første kliniske data på effekt mot avansert brystkreft ble publisert i
1971. Etter dette er tallrike studier publisert, og medikamentet har stort sett funnet sin rettmessige plass i
behandlingen av brystkreft både som adjuvant behandling og i behandlingen av avansert sykdom. Det pågår flere
internasjonale studier som søker å bringe klarhet i den ideelle behandlingstiden postoperativt. Hittil er det vist at
to års behandling gir signifikant bedre resultater enn kortere behandling, mens det ikke foreligger data som viser at
behandling lenger enn to år er bedre. Flere arbeider har vist klar gevinst av adjuvant behandling (3). Ved avansert
brystkreft er tamoxifen 30 mg daglig anbefalt til pasienter med positiv eller ukjent hormonreseptorstatus som
førstelinjebehandling. Behandlingsvarigheten vil her være avhengig av respons og gå frem til progrediering,
gjennomsnittlig effekt er ca. ni måneder for de pasientene som responderer, men mange har langvarige effekter av denne
behandlingen.
Bivirkninger
Studier viser at tamoxifen tolereres godt av de fleste pasienter. Det er imidlertid flere svært plagsomme
bivirkninger. De viktigste er hetetokter, vektøkning opptil 10 kg, psykiske reaksjoner inkludert depresjon og
slimhinneproblemer. De senere årene er det imidlertid kommet data som kan tyde på at stoffet etter en viss tids bruk
kan indusere kreft i andre organer spesielt endometriet (4).
I dette nummer av Tidsskriftet presenterer Anne Ørbo og medarbeidere en kasuistikk som omhandler tamoxifen og
endometriecancer med en gjennomgang av litteraturen (5). I denne artikkelen settes søkelyset på de nyttige effekter av
medikamentet, økt insidens av benigne lesjoner i endometriet og den sannsynlige økte insidens av endometriecancer. Den
kumulative insidens av endometriecancer for alle kvinner behandlet med tamoxifen som adjuvant behandling, i de største
amerikanske studiene er 0,9%, sammenliknet med 0,2% i kontrollgruppen (4). Dette betyr sju ekstra tilfeller av
endometriecancer per 1000 tamoxifenbehandlede kvinner. Om dette er en sann økning eller skyldes en økt påvisning av
lesjoner som ellers ville forblitt stumme, er fortsatt ikke klart. Det hevdes i tillegg at insidensen i de europeiske
studiene er lavere enn i de amerikanske. Imidlertid finnes det også slik Ørbo og medarbeidere skriver (5), flere
studier som ikke viser økt insidens av endometriecancer etter adjuvant behandling med tamoxifen. Denne alvorlige
effekten av tamoxifen er relevant først og fremst for pasienter som får adjuvant behandling og må selvfølgelig tas
alvorlig. Om Ørbo og medarbeideres anbefalinger for kontrollopplegg for denne gruppen kvinner skal tas til følge, er
det for tidlig å si noe om (5). Samlet tyder data på at risikoen for å utvikle endometriecancer med tamoxifen 20 mg
daglig i to år, er minimal. Det er viktig også å ta i betraktning de svært gode tilleggseffektene av tamoxifen på
hjerte- og karsykdommer og osteoporose, samtidig som effekten er veldokumentert på primær hormonreseptorpositiv
brystkreft.
Fremtidig adjuvant endokrin behandling
Det pågår en kontinuerlig jakt etter nye endokrine medikamenter med økt effekt hva angår reduksjon i
tilbakefallsrisikoen etter primærbehandling for brystkreft. Samtidig ønskes toksisitetsprofilen bedret i lys av de
publiserte observasjoner. Nye medikamenter bør også ha gunstige effekter på kvinners generelle helse så som hjerte- og
karsykdommer og osteoporose. Varianter av tamoxifen med dokumentert mindre toksisitet er under utprøvning (toremifen,
raloxifen og droloxifen), og rene antiøstrogener uten agonistiske effekter er syntetisert (2). Flere av de nye
variantene av tamoxifen synes å bibeholde flere av østrogenets positive effekter, har effekt på brystkreftsykdommen
samtidig som bivirkningsprofilen er gunstig spesielt med tanke på karsinogenisitet (2). Dette er viktige momenter idet
tamoxifen nå er under utprøvning i store kjemoprevensjonsstudier hos kvinner med høy risiko for å utvikle brystkreft
(2, 6). I tillegg kan moderne rene østrogen-aromatasehemmere være aktuelle alternativer for postmenopausale kvinner.
Det er imidlertid viktig å understreke at tamoxifen er et av de største terapeutiske fremskritt i behandlingen av
brystkreft de siste 25 år, og at tamoxifen fortsatt vil være en av hjørnesteinene i behandlingen av
hormonreseptorpositiv brystkreft både som adjuvant terapi og ved avansert sykdom.
Bjørn K. Erikstein
