I Norge rammes hvert år 12000-18000 mennesker av hjerneslag (1). Hjerneslag er en alvorlig sykdom med høy
dødelighet, og mange får alvorlige og varige funksjonstap. Forebygging og behandling av hjerneslag må derfor ha høy
prioritet. Det foreligger nå god dokumentasjon på effekten av enkelte forebyggende tiltak, blant annet effekten av
hypertensjonsbehandling og antitrombotisk behandling. Det er også klart dokumentert at systematisk organisering av den
akutte slagbehandlingen kan redusere dødelighet og funksjonsutfall (2). Imidlertid har vi hittil manglet dokumentasjon
på effekten av medikamentell behandling ved akutt hjerneslag. For tiden planlegges og gjennomføres en rekke større
kliniske undersøkelser som blant annet vil gi svar på om tidlig antitrombotisk behandling og neuroprotektiv behandling
kan redusere hjerneslagets størrelse.
I den vestlige verden skyldes 80-90% av alle hjerneslag tromboembolisk okklusjon av en cerebral arterie, noe som
fører til utvikling av et hjerneinfarkt. Det er vist eksperimenteltat resterende blodgjennomstrømming bestemmer hvor
hurtig irreversibel nervecelleskade inntrer. Under en terskelverdi (ca. 20 ml/100 g hjernevev/minutt) oppstår
irreversibel celleskade som funksjon av tid (3). Elektrisk inaktivt hjernevev omkring sentrum av det infarserte området
(såkalt iskemisk “penumbra”) kan derfor være potensielt levedyktig i noen timer etter en akutt okklusjon. Innenfor
dette tidsintervallet kan spontan eller medikamentell oppløsning av trombematerialet trolig hindre celledød og redusere
infarktstørrelsen.
De første undersøkelsene av effekten av trombolytisk behandling ved akutt hjerneinfarkt ble gjennomført allerede på
1960- og 70-tallet, men resultatene var dårlige. Behandlingen ble gjenopptatt etter at computertomografi (CT) gjorde
det mulig å utelukke blødning. Dyreforsøk og angiografiske pilotundersøkelser hos mennesker viste at det var mulig å
oppnå trombolyse, og at det var sammenheng mellom vellykket trombolyse og funksjon. Det er nå gjennomført til sammen 11
randomiserte undersøkelser (totalt ca. 3400 pasienter) som gjør det mulig å bedømme effekten av intravenøs trombolytisk
behandling ved akutt hjerneinfarkt (4). I fem av disse undersøkelsene (5-9), med til sammen over 2500 randomiserte
pasienter, er det brukt høy dose aktivator (som ved akutt hjerteinfarkt) med kort tid fra symptomdebut til inklusjon
(< 6 timer), lang tids oppfølging (> 3 måneder) og med funksjonsutfall som primært endepunkt.
Effekten av rekombinant karveggsaktivator (recombinant tissue plasminogen activator, r-tPA) er undersøkt i to
studier. Den europeiske ECASS-studien (5) ble gjennomført som en multisenterstudie ved 75 sykehus. Fem norske
sykehusavdelinger (Aker sykehus, Sentralsykehuset i Akershus, Vestfold Sentralsykehus, Haukeland Sykehus og
Regionsykehuset i Trondheim) deltok i undersøkelsen. Den nordamerikanske NINDS-studien ble gjennomført som en
multisenterstudie ved åtte sykehus i USA (6).
I ECASS-studien ble 620 pasienter med akutt hjerneinfarkt i forsyningsområdet til arteria cerebri media, med
moderate til alvorlige utfall og med symptomer mindre enn seks timer, randomisert til r-tPA (Actilyse), 1,1 mg/kg,
eller placebo. De fleste pasientene ble randomisert etter tre timer fra de første symptomene. Protokollen
stilte krav om at CT av hjernen ikke skulle vise tidlige infarktforandringer før behandling. Det primære endepunktet
var funksjonsutfall etter 90 dager bedømt ved ADL (activity of daily living)-undersøkelse (Barthels indeks) og klinisk
inntrykk (Rankins skala). Undersøkelsen viste ikke- signifikant effekt av r-tPA ved “intention-to-treat”- analyse. Det
var betydelig økning av alvorlige hjerneblødninger og dødsfall i behandlingsgruppen. Hele 109 av pasientene oppfylte
ikke spesifiserte inklusjonskriterer, hovedsakelig på grunn av oversette tidlige infarkttegn i det initiale CT-bildet.
Etter eksklusjon av disse pasientene var det statistisk signifikant bedring av funksjon etter 90 dager i r-tPA-
gruppen. Resultatene tyder på at behandlingen kan være effektiv og trygg dersom det er mulig å utelukke visse
morfologiske forandringer ved CT-undersøkelse.
I NINDS-studien ble til sammen 624 pasienter randomisert til behandling med r-tPA (Activase), 0,9 mg/kg, eller
placebo. Undersøkelsen inkluderte pasienter med alle typer hjerneinfarkter med symptomer mindre enn tre timer. Studien
viste en signifikant bedring av ADL-funksjoner og klinisk inntrykk i r-tPA gruppen etter tre måneder. Det var
ikke-signifikant reduksjon i dødelighet, men det var signifikant økning av antall symptomgivende hjerneblødninger
(6).
Effekten av streptokinase er undersøkt i tre studier; den australske AST-studien (7), den italienske MAST-I studien
(8) og den europeiske MAST-E studien (9). Disse undersøkelsene ble avsluttet etter at interimsanalyser viste
signifikant økt dødelighet, hovedsakelig som følge av alvorlig hjerneblødning. I MAST-I studien ble det i tillegg
påvist en betydelig økt risiko for blødningskomplikasjon hos pasienter som fikk kombinasjon av acetylsalisylsyre og
streptokinase.
Hvilke konklusjoner kan vi så trekke av disse undersøkelsene til den kliniske hverdagen i Norge? Etter den norske
ECASS-gruppens oppfatning (gruppen består av Nils Jakob Brautaset, Trond Dahl, Bent Indredavik, David Russell, Øyvind
Røsjø, Per Morten Sandset og Lars Thomassen) avklarer studiene at tidsvinduet er meget kritisk. I NINDS-studien, som
inkluderte pasienter innen tre timer fra symptomdebut, ble det oppnådd gunstig effekt på funksjon uten at det var
økning av blødningsrelaterte dødsfall, men det var økt forekomstav symptomgivende hjerneblødninger. Analyse av data fra
de andre undersøkelsene, som bare inkluderte et lite antall pasienter med symptomer mindre enn tre timer, peker i samme
retning (4). ECASS-studien påviste videre en betydelig økt risiko for alvorlig blødning hos pasienter med tidlige
infarkttegn ved CT-undersøkelse. Dette reflekterer trolig den økte risikoen for alvorlig blødningskomplikasjon
observert hos pasienter som ble behandlet etter tre timer. Det blir viktig i fremtidige studier å undersøke om
CT-undersøkelse (eller MT- undersøkelse) kan brukes i klinisk praksis til å skille ut pasienter med høy risiko for
blødningskomplikasjon.
Undersøkelsene kan tyde på at r-tPA er streptokinase overlegent ved behandling av akutt iskemisk hjerneslag. I
metaanalyse av pasienter som har fått behandling innen tre timer fra de første symptomer, er riktignok resultatene for
r-tPA og streptokinase relativt like (4). Disse estimatene er usikre fordi få pasienter er behandlet med streptokinase
innen tre timer etter symptomdebut. Den økte risikoen for blødningskomplikasjon ved streptokinasebehandling kan være
relatert til forsinket behandling eller til bedre seleksjon i r-tPA studiene. Et spesielt problem med streptokinase er
imidlertid risikoen for alvorlig hypotensjon som kan forverre tilstanden. Den optimale dosen for r-tPA og streptokinase
er heller ikke kjent.
Rekombinant tPA er godkjent av legemiddelmyndighetene i USA for behandling av pasienter med hjerneinfarkt med
symptomer mindre enn tre timer. Etter den norske ECASS-gruppens oppfatning kan denne behandlingen også få anvendelse på
noen selekterte pasienter i Norge. Det er imidlertid fortsatt mange spørsmål som må avklares nærmere. Gruppen mener
derfor at trombolytisk behandling foreløpig ikke bør tas i bruk som rutinebehandling ved akutt hjerneinfarkt i Norge.
Den gunstige effekten av r-tPA i NINDS-studien og delvis i ECASS-studien er oppnådd i ekstremt selekterte materialer.
Funnene må derfor bekreftes i nye kliniske undersøkelser. Resultatene av slike nye undersøkelser vil kunne få store
helsepolitiske konsekvenser og vil kunne rettferdiggjøre langt mer omfattende bruk av ressurser til tidlig innleggelse
og behandling av pasienter med symptomer på akutt hjerneslag.
Per Morten Sandset
