Dette nummer av Tidsskriftet inneholder to artikler som beskriver den såkalte østrogenteorien og den mulige nedsatte
forplantningsevnen til enkelte dyre-, fugle- og fiskearter (1, 2). Forfatterne diskuterer inngående om kjemiske stoffer
kan ha innvirkning på menneskets og særlig menns reproduksjonsevne. Ringvold & Røttingen spissformulerer “det
miljømedisinske dilemma”: Vet vi nok til at føre var-prinsippet bør komme til anvendelse, eller skal vi fortsatt vente
til ytterligere studier dokumenterer hormonskade på mennesket (1)? Holme & Dybing er mer reservert til at
østrogenhermerne skulle utgjøre en helsefare og mer opptatt av at det utvikles reproduksjonstoksikologiske
teststrategier og -retningslinjer (2). Det er grunn til å spørre hvordan to grupper med tilgang på samme dokumentasjon
konkluderer så forskjellig. Én forklaring kan være at de studiene forfatterne selv refererer til, ikke har gitt
entydige svar.
Siden begge artiklene fremstiller problemet som en miljømedisinsk utfordring og argumenterer for bl.a. flere
epidemiologiske studier, kan det være grunn til å peke på at det også ligger andre uløste gåter og venter på svar. Som
eksempel kan nevnes den mulige sammenhengen mellom bovin spongiform encefalopati (BSE) og Creutzfeldt-Jakobs sykdom,
hva et eventuelt Gulf-syndrom kan skyldes, om passiv røyking gir lungekreft eller fører til vekstretardasjon
hos fosteret, om elektromagnetiske felter kan forårsake barneleukemi eller mannlig subfertilitet og om barns inne- og
uteklima kan være årsak til økt forekomst av astma. Svar på disse spørsmålene vil kunne bety nedslakting av et
betydelig antall storfe, strengere røykerestriksjoner, omlegging av høyspentledninger og andre elektriske
installasjoner, full rehabilitering av skoler og barnehager og piggdekkforbud. Hva må til av faglig dokumentasjon for å
rettferdiggjøre slike omfattende tiltak? Svaret er: sikrere konklusjoner om etiologiske sammenhenger i medisinen enn
dem vi har i dag. Men når er vi sikre? Og hvorfor tar det så lang tid før forskerne kan si hva som er sant?
Ting tar tid
Et eksempel på utålmodigheten fra verden omkring oss er et innlegg signert “4. års fysikkstudenter på NTH” i
lokalavisen for snart ti år siden. Det lød: “Vi har så vanskelig for å forstå at dette med HIV og AIDS er noe stort
problem. Det måtte da kunne gå an å finne ut hva det skyldes og så gjøre noe med det?” Intet mindre! Vi må derfor
stadig minne om at “ting tar tid”, og at det ikke minst gjelder for epidemiologiske studier av årsakssammenhenger.
Da den amerikanske helsedirektøren i 1964 satte advarsel om helseskade på tobakksproduktene i USA, forelå resultater
fra sju prospektive og 29 retrospektive studier fra ulike land. De hadde ulike studiepopulasjoner og kontrollgrupper og
kom til ulike konklusjoner om styrken i sammenhengen, men det var den samlede evidens som førte til
at advarselen ble gitt. Tilsvarende forelå først i sommer resultatene fra den omfattende metaanalysen av 54
individuelle studier av sammenhengen mellom p-pillebruk og senere utvikling av brystkreft. De eldste studiene som var
med i analysen var opptil 20 år gamle (3). Så lenge den relative risiko for de mest “utsatte” brukerne ikke nådde opp i
verdier på mer enn 1,24 (med 95% konfidensintervall 1,15-1,33), er det innlysende at enkeltstudier som
analysen omfattet, dels må ha vist en beskyttende, dels en helseskadelig effekt av p-piller. Når motstridende
resultater fra slike enkeltstudier presenteres for publikum, presse og politikere, vil det føre til usikkerhet og
skepsis (4). Den “sunne skepsis” i befolkningen har imidlertid to sider. For det første er det i tråd med det
vitenskapelige ideal å stille spørsmål ved vedtatte “sannheter” (5). På den annen side kan det føre til at faresignaler
blir ignorert, siden “alt er farlig nå for tiden”. Det siste har epidemiologiske forskere delvis ansvaret for selv. Det
er nok å minne om at det i dag foreligger et tresifret antall vel dokumenterte risikofaktorer for utvikling av hjerte-
og karsykdom, og hvordan skal publikum, presse og politikere forholde seg til alle disse?
Epidemiologiske studier
De to foreliggende artiklene (1, 2) berører både deskriptive og analytiske sider ved epidemiologisk forskning (6): -
Er det en økt forekomst av de tilstandene vi studerer, i dette tilfellet bl.a. testikkelkreft, genitale
misdannelser og redusert sædkvalitet hos menn (1, 2)? To forhold er avgjørende for å besvare spørsmålet: er
populasjonen vi studerer representativ for den generelle befolkning, og har vi i dag bedre muligheter til å stille en
positiv diagnose enn før? I Norge er vi heldige som har nasjonale epidemiologiske registre som f.eks. Kreftregisteret
og Fødselregisteret til å gi oss populasjonsbaserte data. Et sentralt sykdoms- og skaderegister kunne utvide våre
muligheter på tilsvarende måte. Muligheten for å stille positive diagnoser er i konstant endring, noe som blant annet
angår vurderingen av menns sædkvalitet (7). - Foreligger det en kausal sammenheng mellom eksponering og den
sykdommen vi studerer? Det er tre forhold vi må ta stilling til: studiens opplegg (design), eksponeringens sammensatte
natur og mulige feilkilder.
Siden de fleste etiologiske studier erobservasjonelle, er det ofte knyttet usikkerhet til dem. De begrensede
muligheter til å foreta eksperimenter på mennesker innebærer at forskeren bare i beskjeden grad kan gripe direkte inn
og påvirke forsøksbetingelsene. Det “henviser” oss til å studere hva naturen gjør med menneskene og hva vi gjør med oss
selv og andre.
For det andre utgjør “eksponering” både påvirkningen på organismen som stammer fra det “indre miljø” (“it is all in
the genes”) og samspillet med eksterne miljøeksponeringer. Vi kan f.eks. vanskelig se bort fra en mulig beskyttelse fra
det genetiske miljø når vi studerer effekten av røyking i svangerskapet. På den ene side vet vi at det gir en
gjennomsnittlig reduksjon av fødselsvekten. Men i møtet med den enkelte gravide som skal motiveres til å slutte, kan vi
fort oppleve henne fortelle om andre mødre som røykte i svangerskapet og likevel fødte barn på over 4000 g.
Utfordringen ligger i å formidle vår populasjonsbaserte kunnskap til enkeltpasienten på beste måte.
De ytre eksponeringsfaktorer kan grovt deles i: “selvpåførte”, dvs. alder, kjønn og valg av utdanning, yrke, bosted
og livsstil, “legepåførte”, f.eks. bruk av p-piller og silikoninnlegg, og “miljøpåførte” i snevrere forstand, bl.a.
radonnivå i grunnen, bruk av pesticider og andre utslipp til naturen, valg av trase for høyspentledninger og
trafikkforurensing.
I de fleste etiologiske studier er det nødvendig å erkjenne at ulike eksponeringer ikke er tilfeldig
fordelt i befolkningen. De kan dessuten påvirke - redusere eller forsterke - hverandre. Dette har å gjøre med begrepet
“confounding factors”, (konfunderere) som det er viktig å kontrollere for i dataanalysen. Det dreier seg om
utenforliggende eksponeringsfaktorer som både er assosiert med den eksponeringen vi er interessert i
og er en dokumentert risikofaktor for sykdommen vi studerer. Man kan matche for potensielle konfunderere.
Ulempen er at da forsvinner muligheten for å studere effekten av de faktorer det matches for. Med avanserte
multivariate analyseteknikker kan vi få svar på hvilke faktorer som er signifikant assosiert med sykdommen samtidig som
det tas hensyn til betydningen av andre. Faren ligger i at forskeren overvurderer mulighetene og undervurderer
begrensningene som ligger i slike analyser.
Mens konfunderere representerer en type feilkilde (bias), utgjør feilklassifisering av eksponering og/eller sykdom
en annen. En mer inngående oppfølging av “eksponerte” enn “ueksponerte” i en prospektiv studie, eller ledende
utspørring av de affiserte i retrospektive studier, vil innvirke på utfallet. En slikdifferensiell feilklassifisering
representerer en fare, ved at påviste årsakssammenhenger kan være et artefakt. Er derimot feilklassifiseringen
tilfeldig (ikke differensiell) i forhold til eksponerings- og sykdomsstatus blant deltakerne i studien, kan det
resultere i en utvanning av effekten og at faktiske sammenhenger forblir uoppdaget. Feilklassifisering av mulige
“confoundere” utgjør en fare på toppen av dette.
Før vi kan trekke en positiv konklusjon om etiologiske sammenhenger, kreves det en kritisk vurdering av feilkildene
(8). I forlengelsen av dette har professor Trichopoulos ved Harvard uttalt: “A sharp relative risk gradient can be
considered to indicate a causal relation even in the abscence of an adequate biological explanation, but weak empirical
associations indicate a causal explanation only when the supporting biological evidence is overwhelming” (5).
Det tar alltid tid før kroniske sykdommer som følge av eksponering når et minste oppdagbart nivå. Og det tar tid før
epidemiologiske studier kan gi svar på spørsmålene de stiller. Det er et epidemiologisk dilemma at informasjon om
helseskadelige eksponeringer har offentlighetens interesse, men at den gjerne har en tendens til å “lekke ut” før
forskerne er klare til å trekke sikre konklusjoner.
Blant epidemiologiens største utfordringer er bedre mål på eksponering for å erstatte intervjuer og spørreskjemaer
(4). Utvikling av nye biologiske markører og bedre klassifikasjon av dem som allerede finnes, åpner nye muligheter.
Populasjonsbaserte data og ensartede diagnostiske kriterier er nødvendig for å unngå seleksjon og feil fortolking av
sykdommers prevalens og insidens. I tillegg er det nødvendig å utvikle bedre in vitro- og in vivo-tester for å
kunneavdekke biologiske effekter på organismen tidligst mulig. Det gjelder naturligvis på flere områder enn dem som
berøres i artiklene i dette nummer av Tidsskriftet (1, 2). Teknologiske nyvinninger vil komme dette faget til gode, som
det har skjedd på andre felter innen medisinen. Den molekylære epidemiologi, som kjennetegner samarbeidet mellom
molekylærbiologer og epidemiologer, er i sin spede begynnelse. Ny viten som fastslår hvilke gener som disponerer for
bestemte sykdommer og hvordan eksogene faktorer samvirker med disse genene i utviklingen av sykdom, vil prege
fremtidens epidemiologi (5). Kanskje vi da kan trekke sikre(re) konklusjoner som grunnlag for intervensjon?
Geir Jacobsen
