Acetylsalisylsyre ble syntetisert 10. august 1897 av Felix Hoffmann, en kjemiker hos Bayer. “Naturpreparater”
inneholdende utgangsstoffet, salisylsyre, er imidlertid blitt brukt i årtusener mot forskjellige lidelser, i norsk
folkemedisin blant annet i ekstrakter av pilbark, seljebark og mjødurt.
I Norge ble det solgt 78 millioner tabletter med acetylsalisylsyre i 1996 (Norsk Medisinaldepot, personlig
meddelelse), mens verdenssalget estimeres til 50 milliarder doser. Acetylsalisylsyre er opphav til og prototyp for den
tallrike familien av ikke-steroide antiinflammatoriske midler.
Hver 2,5 time publiseres nå en ny vitenskapelig artikkel om acetylsalisylsyre, og dette gamle legemiddel blir stadig
mer interessant og utfordrende. Blant mulige nye indikasjoner for acetylsalisylsyren og dens familie, finnes så vidt
forskjellige tilstander som tykktarmskreft, Alzheimers sykdom og refluksøsofagitt.
Acetylsalisylsyrens virkninger og indikasjoner er doseavhengige: små doser (30-300 mg/døgn) er effektive mot
hjerteinfarkt og hjerneslag, moderate doser (2-4 g/døgn) demper smerte og feber, og store doser (4-6 g/døgn) motvirker
inflammasjon og leddhevelse ved sykdommer som reumatisk feber, gikt og reumatoid artritt.
Lavdosert acetylsalisylsyre mot blodpropp, som i de senere år er blitt hovedindikasjonsområdet, gis nå daglig til 4%
av den norske befolkning. Knud Landmark redegjør i dette nummer av Tidsskriftet for denne bruken (1). På de fleste
andre indikasjoner er derimot bruken redusert i de siste 35-40 år. I Norge sank salget av acetylsalisylsyre i
usammensatte preparater mot feber og smerte fra 72 tonn i 1978 til 9 tonn i 1996, mens det tilsvarende salg av
paracetamol økte fra 0,5 til 81 tonn. Dette er ansett som en ønskelig og riktig utvikling, fordi acetylsalisylsyre kan
gi mange bivirkninger, til dels alvorlige og kostbare. Blødninger fra øvre mage-tarm-kanal forårsaket av
acetylsalisylsyre f. eks., koster USA over 3 milliarder kroner årlig (2). Midler som ibuprofen (eller paracetamol), bør
vanligvis foretrekkes fremfor acetylsalisylsyre mot inflammasjon og smerte (3).
Sammenliknende undersøkelser av ikke-steroide antiinflammatoriske midler viser sjelden klinisk viktige forskjeller i
gjennomsnittseffektene. Enkeltpasienter kan imidlertid ha klar og reproduserbar preferanse for bestemte midler, både
hva gjelder ønskede og uønskede effekter (4). Hvorfor det er slik vites ikke sikkert. Valg av det optimale
ikke-steroide antiinflammatoriske middel for den enkelte pasient, kan derfor fortsatt ha mer karakter av kunst enn
vitenskap (4).
Hvordan virker acetylsalisylsyre?
I 1971 ble det vist at acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler hemmer cyklooksygenase,
og derved danningen av prostaglandiner og tromboksan. I 1990-årene er det påvist to cyklooksygenaseenzymer, med
følgende postulerte egenskaper (5-7):
- COX-1 er konstitusjonelt aktivt i mange vev, inklusive mage, nyre og blodplater, og danner prostaglandiner av
betydning for protektive funksjoner, så som produksjon av beskyttende slim i ventrikkelen og opprettholdelse av renal
blodgjennomstrømning.
- COX-2 induseres av inflammatoriske agenser. Produkter av COX-2-aktivering bidrar til smerte og inflammatorisk
repons.
Ifølge denne hypotesen virker ikke-steroide antiinflammatoriske midler analgetisk, antipyretisk og
betennelsesdempende ved å hemme COX-2, mens den antitrombotiske og de fleste uønskede bivirkninger skyldes hemning av
COX-1. Det utvikles nå selektive COX-2-hemmere i håp om derved å oppnå bedre sikkerhetsprofil. Om dette vil lykkes, er
et åpent spørsmål. Mye tyder på at det ikke er så enkelt som forannevnte hypotese tilsier. Det er for eksempel
indikasjoner på nyreskader ved langvarig selektiv COX-2-inhibisjon (5).
Lavdosert acetylsalisylsyre acetylerer og blokkerer irreversibelt COX-1 i blodplater i portasirkulasjonen, og de
kjerneløse blodplatene har ikke apparat for nysyntese. I den systemiske sirkulasjon blir konsentrasjon av
acetylsalisylsyre så lav at det skjer liten eller ingen blokade. Høyere dosering av acetylsalisylsyre gir generell
COX-1-hemning, og metabolitten salisylat, som er en temmelig selektiv COX-2-hemmer, bidrar til den antiinflammatoriske
effekt (7).
Det er stadig sterkere holdepunkter for at acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler ikke
bare virker ved å hemme COX-enzymene, men i varierende grad også via en rekke andre perifere og sentrale mekanismer, så
som via endogene opioider, ved serotoninerge mekanismer, lipoksygenasehemning og membraneffekter (6). Den store
interindividuelle variasjon i respons på disse legemidlene, beror antakelig på at de i ulik grad også virker via slike
mekanismer, samt på genetiske forskjeller.
Kolorektalcancer og Alzheimers sykdom
Hundreåringen og dens etterkommere overrasker stadig med nye potensielle indikasjoner. Flere undersøkelser viser at
regelmessig bruk av acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan redusere risikoen for
kolorektalcancer med 40-50% (8). Allerede i 1995 anså en lederskribent i New England Journal of Medicine denne effekten
så veldokumentert, at han anbefalte en tablett med 325 mg acetylsalisylsyre hver annen dag til pasienter med
spesiell risiko for kolorektalcancer (9). Mer spesifikke COX-2-hemmere kan vise seg mer hensiktsmessige, fordi den
beskyttende effekt tilskrives COX-2-hemning (5, 8, 9).
Nyere forskning indikerer også at bruk av acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler i
to eller flere år reduserer risikoen for Alzheimers sykdom med 30-60% (10). Det er tvilsomt om lavdosert
acetylsalisylsyre gir denne effekt (10). Også ved denne indikasjon antas COX-2-inhibisjon å være viktigst (5). Selv om
hundreåringens familie kan forebygge eller forsinke utvikling av Alzheimers sykdom, har vi lært at den også kan
forårsake mange uønskede bivirkninger.
Det kreves derfor store, tidkrevende og velkontrollerte kliniske undersøkelser for å utrede relasjonen mellom ønsket
effekt og de mange potensielle skadevirkninger.
Per Løkken
