Stanley Prusiner er tildelt nobelprisen i fysiologi eller medisin for 1997 for oppdagelsen av prioner og deres rolle
i patogenesen ved spongiforme encefalopatier, som er en gruppe overførbare fatale demenssykdommer. I de siste årene har
interessen for denne sykdomsgruppen vært økende på grunn av kugalskapepidemien og den nye varianten av
Creutzfeldt-Jakobs sykdom (nvCJS) i Storbritannia (1).
Stanley Prusiner ble født 1942 og er professor i nevrologi, virologi og biokjemi ved University of California i San
Francisco. Han startet arbeidet med spongiforme encefalopatier i 1972. Det var fire år før D. Carlton Gajdusek mottok
nobelprisen for oppdagelsen av at spongiforme encefalopatier var overførbare. Gajdusek hadde vist at både
Creutzfeldt-Jakobs sykdom og kannibalsykdommen kuru på Papua, Ny-Guinea kunne overføres til menneskeape ved
intracerebral inokulasjon av vev fra syke individer.
Smittestoff uten nukleinsyrer?
I 1960-årene ble det gjort en rekke eksperimentelle studier av skrapesyke, som er en spongiform encefalopati hos
sau. Det var klart at man her stod overfor et meget uvanlig smittestoff. Inkubasjonstiden var svært lang, og
smittestoffet var særdeles resistent mot varmebehandling og kjemisk nedbrytning. Smittestoffet tålte også høyere doser
av ioniserende stråler enn alle kjente virus. Tikvah Alper ved Hammersmith Hospital hadde derfor fremsatt en hypotese
om at smittestoffet ikke inneholdt nukleinsyrer (2), og matematikeren J.F. Griffith foreslo at smittestoffet kunne
bestå av et spesielt konformert protein som overfører informasjon (smitte) ved å indusere tilsvarende konformasjon i et
protein hos smittemottaker (3). Hjernevev fra syke dyr inneholdt et amyloidliknende protein, og omkring 1980 viste
Patricia Merz ved hjelp av elektronmikroskopisk teknikk at amyloidet bestod av fibriller som hun kalte
“scrapie-associated fibrils” (4).
Prionproteinet og prionhypotesen
Prusiner laget et proteinkonsentrat fra de amyloide fibrillene som Merz hadde beskrevet. Med dette kunne han vise at
overførbarheten var knyttet til selve amyloidproteinet. Fibrillene bestod av polymerer av et protein som han døpte
prion, et akronym som fremkom ved ombytting av vokalene i forstavelsene i proteinøs
infeksiøs partikkel.
I 1984 isolerte Basler og medarbeidere(C. Weissmann, S.B. Prusiner) priongenet (5) og viste at genet og genproduktet
var til stede i alle dyrearter inkludert mennesket. Senere studier viste at det normale proteinet (PrPC) var
foldet i en alfaheliksdominert sekundærstruktur. Det normale proteinet kunne ikke overføre sykdom.
Det abnormale prionproteinet (PrPSc) har samme aminosyresekvens som PrPC. Forskjellen var at
PrPSc hadde en betaplatedominert sekundærstruktur. Betaplatedominert prionprotein kunne isoleres fra hjernen
til syke individer, og inokulert i mus forårsaket det spongiform encefalopati. Prusiner foreslo dermed at agens var det
abnormt foldede prionproteinet. Han foreslo at det feilfoldede proteinet initierte feilfolding av normale
prionproteiner ved autokatalyse. En slik kjedereaksjon polymeriserer prionproteinene, og disse utfelles som
amyloidfibriller, jf. Griffiths teori (3).
Prusiners gruppe og andre har vist at alle kjente familiære former for spongifome encefalopatier (familiær
Creutzfeldt-Jakobs sykdom, Gerstmann-Sträussler-Scheinkers sykdom og fatal familiær insomni) er assosiert med ulike
nedarvede mutasjoner i priongenet. Prusiner og medarbeidere foreslo at slike mutasjoner gjorde at feilfolding kunne
induseres spontant. De siste årene har Prusiner, Weissmann og andre vist at priongenet er avgjørende for utvikling av
sykdom. Mus som har fått fjernet priongenet, er ikke mottakelige for sykdom, og prionproteiner overført til slike mus
multipliseres ikke.
Innvendinger mot prionhypotesen
Ikke alle er overbevist om at prionhypotesen er korrekt eller fullstendig. En svakhet ved hypotesen er at det ikke
har latt seg gjøre å fremkalle sykdom med PrPSc som er fremstilt in vitro (6). Et annet problem er at
hypotesen ikke kan forklare at det er flere varianter av prionsykdom. Det er høyst uklart hvordan prionhypotesen i sin
enkle form skal kunne forklare at feilfolding kan skje på mer enn 20 ulike måter, og at særtrekkene ved variantene
bevares ved overføring.
Molekylæranalyse av prioner for storfe med kugalskap, fra pasienter med Creutzfeldt-Jakobs sykdom og den nye
varianten av Creutzfeldt-Jakobs sykdom viser identitet eller nært slektskap mellom kugalskap og den nye varianten av
Creutzfeldt-Jakobs sykdom.
I Nature 2. oktober 1997 ble det publisert eksperimentelle studier av den nye varianten av Creutzfeldt-Jakobs
sykdom, kugalskap og Creutzfeldt-Jakobs sykdom i mus (7, 8). Disse arbeidene etterlater ingen tvil om at prionsykdommen
nvCJS er den humane varianten av kugalskap og at den er forskjellig fra sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sykdom. Det har
vært kjent i mange år at skrapesyke finnes i ca. 20 ulike varianter. Ved overføring til mus atskiller disse seg ved
forskjellig inkubasjonstid og ved ulike neuropatologiske forandringer i hjernen.
En omstridt forsker
Stanley Prusiner er en omstridt person blant forskerkolleger, og dette skyldes ikke bare at hans hypoteser er
omdiskutert, men også det faktum at han arbeider i et enormt konkurransepreget forskningsfelt der man må være meget
ambisiøs for å holde seg i fronten. Enkelte vil hevde at Prusiner har invadert andres forskning og urettmessig har
hevdet prioritet på oppdagelser. Det hører også med til historien at Stanley Prusiner ikke har gitt avisintervjuer
etter at journalisten Gary Taubes skrev en meget kritisk artikkel om Prusiners gruppe i tidsskriftet Discover i 1986.
Artikkelen som bl.a. omtalte Prusiners valg av prion som navn på smittestoffet, hadde tittelen “The name of the game is
fame, but is it science?” (9).
Nobelprisen er fortjent
Det er ikke tvil om at Stanley Prusiner de siste 25 år har stått fremst i kampen for å etablere et fundamentalt nytt
prinsipp for smitteoverføring. At prinsippet var foreslått av andre, reduserer ikke Prusiners bidrag. Linus Pauling
skal ha uttalt at “ideas are the shit of the creative brains, shed continously by all creative people…”. Prusiner,
som altså er vant til å bli kritisert for sine teorier, uttalte i Washington i forbindelse med bekjentgjørelsen av
nobelprisen, at de fleste radikale vitenskapelige ideer viser seg å være gale. Når noen ideer viser seg å være
korrekte, er det basert på dokumentasjon og uavhengig bekreftelse av dokumentasjonen. Prusiner fortalte at han nå
arbeider med å utvikle medikamenter mot Creutzfeldt-Jakobs sykdom. Han mener at slike medikamenter kan vise seg å være
effektive i behandlingen også av mer vanlige neurodegenerative sykdommer som f.eks. Alzheimers sykdom.
Jan Mæhlen
Kari Skullerud
