“Vårt betennelsesdempende legemiddel er en selektiv hemmer av cyklooksygenase-2 (COX-2)” eller “vårt legemiddel er
en sterkere hemmer av COX-2 enn av COX-1”. For noen produsenter av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler er
slike utsagn blitt gjengangere i markedsføringen. I denne forbindelse er det imidlertid nødvendig å stille en del
spørsmål: Hvordan måles hemmingen av COX-1 og COX-2, og hva er den kliniske relevans av ulik hemming av disse
isoenzymene? Hva vet vi om dagens ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, og hvordan påvirker den nye viten om de
to isoformene COX-1 og COX-2 dagens og fremtidens pasientbehandling?
Cyklooksygenase og prostaglandinsyntesen
Inflammasjon er et uspesifikt svar på vevsskade. De kliniske uttrykk er velkjente; varme, hevelse, rødme og smerte
forårsaket av patofysiologiske prosesser som vasodilatasjon og økt karpermeabilitet. En av de biologiske prosessene som
foregår er at arakidonsyre (substratet for cyklooksygenase) omdannes til prostaglandiner.
I 1971 påviste Vane og medarbeidere at acetylsalisylsyre og indometacin hemmet enzymet cyklooksygenase og derved
syntesen av prostaglandiner. Den hemmende effekt på prostaglandinsyntesen av ikke-steroide antiinflammatoriske
legemidler har vært vist i en rekke celletyper og vev og er hovedforklaringen på midlenes gastrointestinale og renale
bivirkninger (1). Redusert prostaglandinsyntese i mageslimhinnen forårsaker endringer i magesekkens motilitet, mucus-
og bikarbonatproduksjon. Endret renal blodgjennomstrømming og forandringer i tubulær reabsorpsjon av elektrolytter og
vann sees hos pasienter hvor prostaglandinene spiller en viktig rolle for å opprettholde nyrenes homøostase. Redusert
syntese av prostaglandiner/tromboxan er dessuten årsaken til midlenes hemming av blodplateaggregasjon.
Forbruket i Norge av betennelsesdempende legemidler er ca. 25 definerte døgndoser per 1000 innbyggere, dvs. ca.
100000 nordmenn bruker slike midler daglig.
Bivirkninger er et hyppig og alvorlig problem, spesielt hos eldre pasienter, og nye midler med dokumentert lavere
bivirkningsrisiko er derfor omfattet med betydelig interesse.
COX-1 og COX-2
Needleman og medarbeidere og senere andre forskergrupper tidlig på 1990-tallet bidrog til å påvise at COX-enzymet
finnes i to isoformer, kalt COX-1 og COX-2 (2). Det ble også raskt vist at COX-1 er et konstitutivt (grunnleggende)
enzym som først og fremst påvirkes av fysiologiske stimuli og bidrar til å danne bl.a. tromboxan fra blodplater,
prostasyklin og prostaglandiner i mageslimhinne, endotel og nyre. Av dette følger at hemming av COX-1 vil resultere i
reduksjon av prostaglandinenes gunstige fysiologiske betydning i disse organsystemene. COX-2 er et induserbart enzym
som oppreguleres bl.a. av inflammatoriske stimuli og neoplastisk utvikling. Enzymet er aktivt i makrofager og andre
betennelsesrelaterte celler, påvirkes bl.a. av cytokiner og gjør at det dannes prostaglandiner som forsterker
inflammasjonsprosessen (1, 3, 4). COX-2 hemmes av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, og dessuten av
kortikosteroider (1, 4).
Forskjellige modeller og testsystemer brukes for å undersøke den relative hemming av COX-1 og COX-2 av ikke-steroide
antiinflammatoriske legemidler (1, 3, 5). Det er vanlig å angi den relative selektivitet som et forholdstall mellom 50%
hemmende konsentrasjon av legemidlet overfor COX-1 og COX-2. Et høyt eller et lavt forholdstall vil derfor indikere en
relativ selektivitet overfor respektive COX-1 og COX-2. Bl.a. har det vært hevdet at en ratio under 1 indikerer en
preferanse overfor COX-2, og at man ved forholdstall på under 0,01 kan snakke om COX-2-selektive eller -spesifikke
hemmere.
Imidlertid finnes ingen akseptert gullstandard når det gjelder testsystemer. Hemming av COX-1 og COX-2, og derved
det besnærende forholdstall som indikerer en relativ selektivitet eller preferanse, påvirkes av dyreart, hvilket organ
som er benyttet, celletype, om forsøkene er gjort med hele celler eller isolerte enzymer, proteintilsetning og ikke
minst hvilke stimuli som er benyttet til induksjon/aktivering av enzymene. Derfor vil det ofte være vanskelig å
sammenlikne resultater fra forskjellige laboratorier og ikke minst resultater oppnådd med forskjellige metoder (1, 3,
5).
Interessen for disse COX-1- og COX-2-forholdstallene har tapt seg etter hvert som sprikende resultater er blitt
presentert. Av større betydning er det å kunne vise om et legemiddel har en antiinflammatorisk effekt og samtidig i
liten grad hemmer COX-1in vivo. Tegn på lav COX-1-påvirkning vil være lite hemming av blodplateaggregasjon og av den
endogene prostaglandinproduksjon i nyrer og i ventrikkelslimhinne (3). Bl.a. kan man i dyreeksperimentelle modeller og
i humanforsøk måle produksjonen av tromboxan fra plater og produksjonen av prostaglandiner i urin og fra
ventrikkelmucosa. Betennelsesdempende legemidler med relativt høy COX-2-selektivitet vil i mindre grad hemme
produksjonen av disse prostaglandinene.
Når det gjelder nyregistrerte ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler i Norge, har det vært hevdet at nabumeton
og meloxicam begge har preferanse (relativ selektivitet) overfor COX-2. Det samme er tilfellet for enkelte substanser
som ikke er registrert i Norge, bl.a. nimesulide og etodolac. I alle tilfellene dreier det seg om en beskjeden relativ
selektivitet, hvor det også til dels er sprikende resultater mellom ulike systemer og undersøkelser (1, 3, 5). Ut fra
dose-effekt- og dose-bivirknings-kurven for ulike medikamenter er det dessuten sannsynlig at dosen betyr mye for grad
av COX-1 -hemming in vivo, og at man derfor kan se doseavhengige forskjeller når det gjelder bivirkninger mediert
gjennom prostaglandinhemming.
Påvisning av sammenheng mellom preferanse for COX-2-enzymet på den ene side og reduserte bivirkningsproblemer vist
hos pasienter i store kontrollerte studier på den annen side vil være avgjørende for den kliniske relevansen av
COX-2-preferanse. Store farmakoepidemiologiske undersøkelser har vist forskjeller mellom betennelsesdempende legemidler
når det gjelder ulcuskomplikasjoner (6). Imidlertid er slike undersøkelser beheftet med alvorlige mangler, bl.a ved at
man ikke har sammenliknet ekvipotente doser (7).
Hva med fremtiden?
Kunnskap om krystallstruktur og bindingssteder for COX-2 (8) har gjort det mulig å fremstille helt nye forbindelser
som har en betydelig selektivitet overfor COX-2. Flere produsenter har i dag høyselektive COX-2-hemmere med
COX-2/COX-1-forholdstall på mindre enn 0,001 og med liten innvirkning på COX-1-produkter in vivo (1). Disse selektive
COX-2-hemmerne (MK-966 og celecoxib) er i fase 2- og fase 3-utprøvninger. Selv om preliminære resultater er lovende
(9), knytter det seg spenning til resultatene fra disse større undersøkelsene. Hvis resultatene fra fase
3-undersøkelser bekrefter funn fra tidligere undersøkelser, vil man kunne stå overfor store endringer i
forskrivningspraksis når det gjelder betennelsesdempende legemidler. Dessuten vil selektive COX-2-hemmere kunne ha
betydning ved andre sykdommer, slik som kolorektal cancer og Alzheimers sykdom. Det er imidlertid også flere
usikkerhetsmomenter når det gjelder mulige bivirkninger, bl.a. gjennom funn som er gjort på genetisk manipulerte mus
med utslukket COX-2-system, mulige renale effekter (endogent COX-2 er identifisert i nyrevev) og ved den betydning
indusert COX-2 kan ha under sårtilheling.
Inntil man eventuelt får nye og bedre betennelsesdempende legemidler på markedet, er det viktig at klinikeren bruker
de midler man i dag har til rådighet på en riktig måte. Vi har tidligere i Tidsskriftet diskutert disse spørsmålene (7)
og spesielt påpekt betydningen av at man alltid bør vurdere alternative medikamenter ved forskrivning av ikke-steroide
antiinflammatoriske legemidler (paracetamol ved artrose, lavdose kortikosteroider eller sykdomsmodifiserende legemidler
ved reumatoid artritt). Dessuten bør man bruke lavest mulige effektive dose av ikke-steroide antiinflammatoriske
legemidler, eventuelt styrt etter pasientens subjektive plager (7). Disse enkle retningslinjer stemmer også godt
overens med et nylig publisert nasjonalt konsensusarbeid i Canada (10).
Tore Kristian Kvien
Karl-Erik Giercksky
Hans Erik Rugstad
