Nobelprisen i medisin eller fysiologi for 1998 er tildelt de amerikanske forskerne Robert F. Furchgott, Louis J.
Ignarro og Ferid Murad for deres studier av den rolle nitrogenmonoksid (NO) har som signalmolekyl i det kardiovaskulære
systemet. Alfred Nobel tjente sin formue på dynamitt, som inneholder glyserylnitrat, og nobelprisen går i år til
studier som bl.a. påviser at glyserylnitrat utøver sin effekt via NO, noe som i seg selv er et interessant poeng.
Alfred Nobel selv led for øvrig av koronar hjertesykdom, men nektet å ta glyserylnitrat da han kjente til den
medfølgende hodepinen etter mange års arbeid med dette stoffet. Han kunne ikke tro at glyserylnitrat kunne ha noen
positive effekter mot brystsmerter.
Det var Furchgotts gruppe som la grunnlaget for det aktuelle forskningsfeltet da han sammen med Zawadzki viste at
endotelcellene har en nødvendig rolle for avslapningen av arterier som blir stimulert med muskarinagonister (1). Er
endotelet fjernet, forblir tensjonen i muskelcellene upåvirket. De konkluderte med at endotelcellene frigjør en meget
labil, diffunderbar substans som de kalte “endothelial derived relaxing factor” (EDRF). Det ble så vist at EDRF
aktiverer den cytoplasmatiske formen av guanylyl syklase, enzymet som katalyserer danningen av syklisk guanosin
monofosfat (cGMP) fra guanosin trifosfat. Syklisk GMP påvirker cellene på ulike måter, men i denne forbindelse er det
aktiveringen av den cGMP-avhengige proteinkinasen, med fosforylering av enzymets substrater som resultat, som er av
størst betydning. Via hittil ufullstendig kjente mekanismer fører aktivering av denne kaskaden til et lavere
intracellulært nivåav kalsiumioner og avslapning av glatt muskulatur. I 1986 konkluderte Furchgott og Ignarro uavhengig
av hverandre med at EDRF er identisk med gassen NO (2, 3). Dette kom som en overraskelse siden det var første gang det
var vist at en gass virker som signalmolekyl. Murad, den tredje av årets nobelprisvinnere, hadde imidlertid i 1977
påvist at glyserylnitrat frigjør NO og fremsatte en hypotese om at endogene forbindelser også kan utøve sine effekter
via dette signalmolekylet (4). På det tidspunktet var det imidlertid ingen studier som understøttet denne teorien.
Identifikasjonen av EDRF som NO initierte en rekke studier, og i de 11 årene som har gått har man funnet at
NO-kaskaden inngår i mange reaksjoner (5, 6). I organismen dannes NO fra aminosyren arginin i en reaksjon som
katalyseres av en familie nitrogenoksid syntaser (NOS): type I NOS (nNOS) som først ble beskrevet i nerveceller, type
II NOS (iNOS) som induseres av bakterieprodukter (f.eks. lipopolysakkarid) i flere celletyper, og type III NOS (eNOS)
som først ble identifisert i endotelceller (7). Nitrogenmonoksid har ulike roller i forskjellige vev, og
konsentrasjonen av denne gassen er av kritisk betydning. I høye konsentrasjoner virker NO toksisk på cellene ved at
aktiviteteten i respirasjonskjeden blir redusert ved hemning av cytokrom c oksidase. I tillegg dannes frie radikaler
som kan skade cellenes bestanddeler. På denne måten kan NO virke toksisk på bakterier og parasitter, og spille en rolle
i vårt forsvar mot mikrober. Dette er imidlertid et tveegget sverd. Frigjør de hvite blodcellene for mye NO til
sirkulasjonen, kan resultatet bli sirkulatorisk sjokk.
I fysiologiske konsentrasjoner har NO en rekke funksjoner. I hjertet og blodkar fører økte konsentrasjoner av NO til
økt aktvitet av den cGMP-avhengige proteinkinasen med redusert blodtrykk som følge. Nitrogen monoksid er ustabilt og
nedbrytes i løpet av sekunder. Dette drar man nytte av når man benytter NO som inhalasjonsterapi ved akutt
lungesviktsyndrom (acute respiratory distress syndrome (ARDS)). Den korte levetiden gjør at NO i hovedsak har en lokal
effekt i lungene. Effekten av NO på blodkar er også av betydning for ereksjonen siden NO som blir frigjort fra nerver i
penis, forårsaker økt blodtilførsel. Sildenafil (Viagra) utøver sin effekt ved å hemme nedbrytningen av cGMP. Videre er
det vist at NO har sentralnervøse effekter.
Nobelprisen til Furchgott, Ignarro og Murad er helt ukontroversiell og går til forskere som har gitt banebrytende
bidrag til et av dagens mest spennende forskningsfelter. Deres studier har allerede besvart problemstillinger som er av
interesse både for basalforskere og klinikere, og det er grunn til å tro at fremtidig forskning vil finne at
NO/cGMP-systemet har viktige oppgaver på andre områder enn det som er beskrevet her.
Robert F. Furchgott ble født i 1916 i South Carolina og tok sin doktorgrad i biokjemi i 1940. Han arbeider
nå i New York og har mottatt en rekke priser for sin forskning. Ferid Murad ble født i Indiana i 1936, er
utdannet lege og arbeider nå ved University of Texas Medical School i Houston. For toår siden delte Furchgott og Murad
Albert Lasker Basic Medical Research Award og deres artikler i JAMA i den anledning kan anbefales (8, 9). Dette er den
medisinske utmerkelsen som henger høyest i USA og med årets tildeling av nobelprisen til Furchgott og Murad har totalt
61 vinnere av Albert Lasker Medical Research Award senere mottatt nobelprisen. Louis J. Ignarro ble født i New York i
1941. Han er farmasøyt og arbeider ved UCLA School of Medicine.
Mårten Sandberg
Vasanti Natarajan
