Ny doseringspraksis forutsetter adekvat opplæring, kontroll og veiledning
Kombinasjonen aminoglykosider og benzylpenicillin har i mange år vært en av hjørnesteinene i behandlingen av
alvorlige bakterielle infeksjoner i Norge. Aminoglykosider er nefro- og ototoksiske, doseres ofte for lavt, og selv med
nøyaktig oppfølging og strenge rutiner har det vært påvist betydelige konsentrasjonsvariasjoner (1).
Aminoglykosider dosert én gang daglig er et enklere regime og gir høyere initial konsentrasjon enn dosering flere
ganger om dagen, noe som er av vesentlig betydning for behandlingsresultatet (2). Flere metaanalyser konkluderer med at
dosering en gang daglig er kostnadsbesparende, mindre nefrotoksisk og likeverdig eller mer effektiv enn
flergangsdosering (3, 4).
Berild og medarbeidere går i dette nummer av Tidsskriftet inn for at vi også i Norge i større utstrekning bør gå
over til å dosere aminoglykosidene en gang i døgnet (5). Mange av studiene det henvises til, har imidlertid svakheter,
og det er grunnlag for å trekke frem enkelte motforestillinger (6, 7).
Utgangspunktet for å dosere én gang i døgnet er at dette gir en høyere toppkonsentrasjon og bedre effekt, at
effekten av aminoglykosider er konsentrasjonsavhengig og at postantibiotikaeffekten supprimerer bakteriene til neste
dose blir gitt (8). Postantibiotikaeffekten varierer sterkt for ulike bakterier og kan avta over tid. Det er store
individuelle og til dels sykdomsrelaterte variasjoner i farmakokinetikken (6), og antibiotikakonsentrasjonen kan derfor
ligge under den bakteriehemmende konsentrasjonen i lang tid.
Betalaktamantibiotika har ingen postantibiotikaeffekt overfor en rekke mikrober. I de tilfeller der man er avhengig
av synergisme mellom betalaktam og aminoglykosid, erdet tvilsomt om denne effekten er til stede hvis
antibiotikakonsentrasjonen ligger under minste hemmende konsentrasjon i store deler av doseintervallet.
Ved dosering en gang daglig vil midtintervallkonsentrasjonen være under 0,5 mg/l for opptil 23% av pasientene,
og postantibiotikaeffekten blir da for kort for å sikre vedvarende effekt (9). Kombinasjonsbehandling med bredspektrede
betalaktamantibiotika kan gjøre sammenlikning av effekt meningsløs, og forskjellen i nefrotoksisitet ansees for å være
av liten klinisk betydning (10). Ingen av studiene bruker kombinasjonen aminoglykosid og benzylpenicillin, som er den
vanlige i Norge. Det er dessuten usikkert om konklusjonene fra de aktuelle studiene gjelder alle typer infeksjoner, og
dokumentasjonen hos pasienter med brannskader, cystisk fibrose, nøytropeni eller organtransplantat og hos gravide og
nyfødte er også lite tilfredsstillende (6, 9). Dette er nettopp pasienter hvor endret farmakokinetikk er hyppig eller
hvor en synergistisk effekt med betalaktamantibiotika kan være av vesentlig betydning.
Effekten av aminoglykosider er avhengig av høy oppladningsdose. Det fremgår ikke av studiene om dette har vært
tilstrebet i flerdosegruppene. Hvis ikke, må et slikt regime ansees som suboptimalt. Det finnes heller ikke pålitelige
undersøkelser som belyser om de lave konsentrasjoner som fås ved slutten av doseintervallet ved engangsdosering, øker
risikoen for resistensutvikling.
Det har vært anbefalt bare å kontrollereat bunnkonsentrasjonen kommer under 0,5 mg/l (10) og justere enten
dosen (10) eller doseintervallet etter dette (8). Faren for subterapeutiske konsentrasjoner over lang tid gjør
imidlertid at de fleste går inn for å kontrollere at konsentrasjonen ligger på terapeutisk nivå (7), for eksempel etter
4-8 timer. Etter åtte timer bør konsentrasjonen antakelig ligge på 1,5-5 mg/l. Det er uklart hva man bør gjøre dersom
pasienten har nedsatt nyrefunksjon. Man kan enten redusere dosen og fortsatt gi medikamentet én gang i døgnet (4, 10),
noe som vil gi lavere toppkonsentrasjon, eller øke doseintervallet (4, 8), noe som vil kunne gi langvarige
subterapeutiske konsentrasjoner. Berild og medarbeidere (5) går inn for å redusere dosen, og dette er nok et regime som
er enklere å gjennomføre. Anbefalingen om uendret initialdose vil da kunne gi toksiske konsentrasjoner (4), med mindre
doseintervallet første døgn forlenges før man fortsetter med redusert døgndose. Hos slike pasienter kan man med fordel
gjøre konsentrasjonsbestemmelse allerede etter første dose for å få adekvat veiledning i hvordan man bør fortsette.
Ved infeksjoner utgått fra urinveiene, intraabdominale infeksjoner og ved alvorlige ukompliserte infeksjoner hos
pasienter uten nøytropeni må det ansees som forsvarlig å gå over til dosering en gang daglig (5). I andre situasjoner
er det usikkert om det er berettiget å forenkle behandlingsregimet. Ved overgang til dosering en gang daglig bør man
kontrollere at terapeutisk nivå oppnås og at bunnkonsentrasjonen kommer under 0,5-1 mg/l. Klinikere og
laboratoriepersonell må læres opp i hvordan behandlingen skal gjennomføres og kontrolleres. Vi har allerede sett en
rekke eksempler på at det fra laboratoriet har vært gitt villedende veiledning i dosering. Hvis man ikke er sikker på
at en ny doseringspraksis blir gjennomført riktig, vil det være bedre inntil videre å fortsette med et godt innarbeidet
system for dosering og kontroll.
Johan N. Bruun
Oddbjørn Brubakk
Johan N. Bruun (f. 1936) og Oddbjørn Brubakk (f. 1940) er spesialister i indremedisin og
infeksjonsmedisin, og begge har lang klinisk og forskningsmessig erfaring innen infeksjonsmedisin.
