Barn og HIV/AIDS – forebygging, oppfølging og behandling

Epidemiologi

Bakgrunn for anbefalingene

Tallene fra MSIS viser at Norge tallmessig har et meget begrenset HIV/AIDS-problem blant barn. Tilsvarende har vi også meget begrenset klinisk erfaring med denne gruppen pasienter. Norske retningslinjer bør derfor være i samsvar med internasjonale retningslinjer på dette området og være bygd på erfaringer fra voksenmedisinen.

Zidovudin ble brukt som monoterapi hos voksne fra 1986 og frem til 1994. Den europeiske Concorde-studien viste imidlertid at dette ikke førte til økt overlevelse eller forsinket sykdomsutvikling (6). I 1995 ble for første gang nytten av kombinasjonsterapi med to antiretrovirale midler demonstrert i en voksenkohort (7), og dette førte til at kombinasjonsterapi med to medikamenter ble introdusert som rutine i HIV-behandlingen. I 1996/97 ble det vanlig å benytte trippelterapi med to nukleosidanaloger og en proteasehemmer (8).

Det finnes gode holdepunkter for å påstå at det dramatiske fall i dødelighet man har sett de siste tre år blant voksne med HIV/AIDS, har sammenheng med en mer aggressiv behandlingsstrategi hvor to nukleosidanaloger og en proteasehemmer er benyttet (8). Hos voksne har man også kunnet vise økning i antall CD4-celler og reduksjon i viremi ved bruk av to nukleosidanaloger og en ikke-nukleosidanalog (9), og studier med tre nukleosidanaloger (med abacavir som tredje medikament) er underveis. Det mangler imidlertid, i motsetning til ved to nukleosidanaloger og en proteasehemmer, langtidsstudier hos voksne som demonstrerer tilsvarende klinisk effekt. Det har de siste årene vært en rask utvikling av nye antiretrovirale midler, slik at det i dag til sammen er 13 tilgjengelige i Norge (tab 1).

Erfaringen i bruken av antiretrovirale midler hos barn er begrenset og i tillegg svært varierende fra land til land. Antallet HIV-positive barn som i dag får antiviral behandling, uavhengig av kliniske symptomer, varierer, fra 50 % i Italia til 97 % i Frankrike (10). Hittil finnes det ingen publiserte randomiserte studier av antiretroviral trippelbehandling hos barn. Flere studier er imidlertid underveis og vil sannsynligvis føre til mer ensartet behandling innen europeisk barnemedisin. De internasjonale retningslinjene anbefaler nå likevel oppstart med to nukleosidanaloger og en proteasehemmer både hos voksne og barn med AIDS.

En kombinasjon av reduksjon i viremi og en økning i CD4-celler brukes ofte som surogatmarkører for behandlingseffekt (11). Årsaken til at man anbefaler bruk av CD4-prosent hos barn er at det absolutte CD4-tall reduseres med ca. 50 % hos friske fra nyfødtperioden frem til skolealder. Det relative antallet CD4-celler, målt i forhold til antall lymfocytter, er imidlertid relativt konstant og normalt over 35 % (12). Det er vist at kombinasjonen av disse markørene er viktig. For et barn over to år vil f.eks. en CD4-prosent mindre enn 15 og antall HIV-RNA-kopier over 100 000 representere en betydelig risiko for utvikling av HIV-relatert sykdom innenfor de neste fem år (13, 14).

Det finnes ingen allment akseptert definisjon av behandlingssvikt i forbindelse med antiretroviral behandling hos barn, men der det er påvist en tidoblet økning (1 log) i virusmengde vil en sannsynligvis få ytterligere økning i antall HIV-partikler dersom ikke behandlingsregimet endres.

For tiden finnes det imidlertid ingen dokumentert studie av hvordan medikamentene eventuelt bør skiftes. De europeiske retningslinjene foreslår likevel at en etter at et regime med to nukleosidanaloger og en proteasehemmer har sviktet forsøker to nukleosidanaloger og en ikke-nukleosidanalog, eventuelt tre nukleosidanaloger. Dersom den kliniske situasjonen er tilfredsstillende, kan det være et godt alternativ å beholde et påbegynt regime på tross av høyt antall HIV-RNA-kopier. For kliniske formål er det per i dag ikke mulig å gjøre mutasjonsbestemmelse av HIV ved terapisvikt.

Behandling og oppfølging av HIV-positive barn

Fagmøtet sluttet seg til de europeiske retningslinjene når det gjelder kriteriene for oppstart og valg av antiretroviral behandling. Forslaget til oppfølging er tilpasset norske forhold.

Kriteriene for oppstart av behandling baserer seg på den kliniske stadieinndelingen for HIV-infeksjon hos barn (18), CD4-prosent samt antall HIV-RNA-kopier (tab 2).

Det anbefales trippel kombinasjonsbehandling med to nukleosidanaloger og en proteasehemmer hos alle barn med AIDS. Hos barn som klinisk svarer til stadium B (18) og som er klinisk stabile med en CD4-prosent på mindre enn 15 eller mer enn 100 000 HIV-RNA-kopier, anbefales et behandlingsregime med to nukleosidanaloger og en ikke-nukleosidanalog. I de tilfeller man hos barn har betydelige problemer med å få gjennomført et trippelregime, anbefales to nukleosidanaloger som alternativ. Profylakse mot Pneumocystis carinii-pneumoni bør gis til alle barn med symptomatisk HIV-infeksjon i form av 5 ml trimetoprim-sulfa som engangsdose tre ganger i uken. Ved andre infeksjoner følges vanlige retningslinjer. I tabell 3 presenteres et forslag til klinisk oppfølging av HIV-positive barn.

Behandlingseffekt kan operasjonelt defineres som reduksjon i viremi, målt som mer enn ett log fall i antall HIV-RNA kopier per ml i forhold til utgangsverdien og/eller mer enn 25 % økning i CD4-prosent målt ved to suksessive målinger med minst fire ukers mellomrom. Ved skifte av medikamenter bør blodprøvene kontrolleres etter fire uker, så hver tredje måned.

HIV-positive barn bør følge det vanlige vaksinasjonsprogrammet. Det er vist at MMR-vaksine tåles godt, også av personer med symptomer på immunsvikt, mens meslinger kan få et meget alvorlig forløp. Det er derfor viktig å vaksinere på vanlig måte. Det frarådes imidlertid å gi andre levende vaksiner (BCG, gulfebervaksine, peroral tyfoidvaksine, vannkoppevaksine). Pneumokokkvaksine anbefales til alle HIV-positive over to års alder. Hepatitt B-vaksine er aktuelt hvis personene også tilhører grupper med økt risiko for hepatitt B-smitte. Influensavaksine er sannsynligvis ikke effektiv hos barn med symptomatisk HIV-infeksjon, og det er usikkert om asymptomatiske HIV-positive har behov for eller spesiell nytte av denne vaksinen (19, 20).

Barn med HIV-infeksjon som kommer fra høyendemiske områder for HIV, vil også kunne ha vært/være utsatt for tuberkulosesmitte og skal gjennomgå tuberkulinprøving. Ved negativ tuberkulinprøving bør denne gjentas på ny 6 – 8 uker etter mulig smitteeksponering, for eksempel etter besøk i hjemlandet. Et HIV-positivt barn som også er smittet med tuberkulose (omslager), bør få profylaktisk tuberkulosebehandling.

Perinatal, profylaktisk behandling og oppfølging av barn født av HIV-positive mødre

I tråd med internasjonale retningslinjer anbefales det at HIV-positive gravide kvinner, som ikke tidligere har fått antiretroviral behandling, bør starte på kombinasjonsterapi som inkluderer zidovudin fra 12. – 14. svangerskapsuke. Kvinner som allerede er under antiretroviral behandling, bør inkludere zidovudin som en del av behandlingen, og terapien bør eventuelt intensiveres for å få viremien under påvisningsnivå. For andre medikamenter må eventuelt gunstige effekter hos mor vurderes opp mot eventuelle toksiske effekter på barnet. Alle HIV-infiserte kvinner, uansett immunstatus, virustall og type behandling, anbefales elektivt keisersnitt så nær 38. svangerskapsuke som mulig (før fødsel og vannavgang).

Alle barn født av HIV-infiserte mødre bør få zidovudinbehandling i seks uker, uavhengig av mors behandling. Behandlingen bør startes så raskt som mulig etter fødselen og senest innen 48 timer, dosering: zidovudin 2 mg/kg ⋅ 4. HIV-positive mødre skal ikke amme. I tabell 4 foreslås et opplegg for oppfølging av barn født av HIV-positive mødre.

Dersom HIV-provirus-DNA ikke kan påvises verken ved fødselen eller ved seks ukers alder, ansees det som overveiende sannsynlig at barnet ikke er smittet. Videre følges barnet med blodprøver ved behov eller hver tredje måned frem til 18 måneders alder, hvor endelig HIV-status kan bestemmes. HIV-antistoffer, som er undersøkt ved første gangs blodprøver etter fødselen som et utgangspunkt, skal da ikke lenger kunne påvises.

Alle barn som har fått antiretroviral behandling bør deretter følges opp med årlige kliniske kontroller gjennom hele barndommen pga. potensielt karsinogene effekter av den antiretrovirale behandlingen.

Diskusjon

Målet for behandlingen er hos barn, som hos voksne, en total undertrykking av viral replikasjon, dvs. å bringe viremien under påvisningsgrensen. Dette målet kan være vanskelig å nå hos barn som i utgangspunktet ofte har et høyere antall viruspartikler og hvor det naturlige forløpet av sykdommen er raskere enn hos voksne. Man kan derfor være nødt til å nøye seg med en god klinisk respons på tross av vedvarende antall HIV-RNA-kopier over et ønskelig nivå.

Tidlige studier (21) viste at 40 % av ubehandlede barn hadde utviklet AIDS ved fire års alder og 28 % var døde før fylte fem år. Det er bred enighet om at barn med AIDS bør få antiretroviral behandling. Derimot er det stor usikkerhet knyttet til spørsmålet omkring tidlig eller sen oppstart av antiretroviral behandling hos friske eller lite syke HIV-infiserte barn.

En teoretisk fordel med å starte tidlig behandling vil kunne være en ”restitusjon” av immunapparatet, både naive celler og hukommelsesceller. På den annen side er det et betydelig ”overskudd” i kroppen av slike celler og den kliniske betydningen av en slik ”restitusjon” er fortsatt usikker. Tidlig intervensjon kan forebygge progrediering av sykdom og utsette dødelig utgang. Hvor lenge en slik utsettelse vil vare og hvor effektiv nåværende medikamenter er for å oppnå dette målet, er imidlertid ukjent. Tidlig oppstart av antiviral behandling vil kunne redusere antall HIV-RNA-kopier vesentlig og derigjennom redusere/stoppe viral replikasjon. Samtidig er det nå kjent at det hos barn er vanskelig å redusere viremien til under påvisningsgrensen selv med intensiv antiretroviral behandling. Barnets alder vil også være av betydning for vurdering av behandlingsstart idet man vil kunne tolerere en relativt høyere viremi i første leveår.

Det beskrives mindre bivirkninger ved bruk av antiretroviral behandling tidlig i sykdomsfasen enn senere. På den annen side er det slik at jo lenger den antiretrovirale terapien varer, jo større er sannsynligheten for å utvikle senbivirkninger som forstyrrelser i lipid- og karbohydratstoffskiftet når det gjelder proteasehemmere (22). Effektiv behandling reduserer virusreplikasjonen og forsinker induksjon av resistens. Dette må veies mot det forhold at utviklet resistens ofte er kryssresistens, noe som kan forsinke potensielt fremtidige terapeutiske muligheter. Faren for resistensutvikling gjør at ikke-behandling kanskje er å foretrekke fremfor en ikke-konsekvent gjennomført antiretroviral behandling.

På tross av at dagens medikamenter er effektive og kan tilsi tidlig behandling, kan kunnskap om bedre bruk av allerede tilgjengelige medikamenter og eventuelt nye, bedre medikamenter tale for å vente med oppstart.

Den kliniske effekten av antiretroviral behandling fører som oftest med seg en forsinket sykdomsdebut. Samtidig er det en stor merbelastning for en familie å ha et barn som er under kompleks antiretroviral behandling på ubestemt tid. I tillegg kommer at noen av disse barna heller ikke kjenner sin egen diagnose.

Svikt i behandlingseffekt vil ofte ha en av tre årsaker: manglende pasientmedvirkning, for lav dose, utvikling av resistens eller kombinasjoner av disse. Ideelt burde samtlige tre medikamenter skiftes samtidig dersom man står overfor en situasjon med antatt behandlingssvikt.

Behandling med flere medisiner flere ganger hver dag stiller store krav til enhver pasient og er en stor utfordring også i voksenmedisin. Antiretroviral behandling hos barn har, i land med et større HIV/AIDS-problem enn hos oss, vist seg å ha en del spesifikke tilleggsproblemer:

Alle disse forholdene gjør at tidspunktet for oppstart og plan for gjennomføring av slik behandling nøye må drøftes med pasientens pårørende. Dette inkluderer også praktiske problemer i hverdagen som for eksempel hvordan barnehage eller skole eventuelt skal orienteres om diagnose og behandling ved behov for utdeling av medikamenter som må tas midt på dagen.

Profylaktisk behandling mot P carinii-pneumoni hos nyfødte diskuteres ikke i amerikanske og europeiske retningslinjer (2, 3). I England (20) anbefales imidlertid profylakse med trimetoprim-sulfa til nyfødte av HIV-positive mødre fra seks ukers alder frem til HIV-status er avklart. På grunn av den antatt lave vertikale HIV-transmisjonsraten vi har i Norge (2 %), anbefales foreløpig ikke en slik praksis her.