P-pillesal, fødslar og svangerskapsavbrot før og etter «Marvelon-saken»

«Marvelon-saken»

Det spesielle med «Marvelon-saken», som eksploderte i media frå slutten av oktober 1995 og i dei påfølgjande månadene, var korleis saka kom i medialyset. Denne gangen var det eit brev som Committee on Safety of Medicines sendte til britiske legar. I brevet vart det åtvara mot bruk av p-piller som inneheldt gestagenene desogestrel eller gestoden. Dette brevet var sendt fordi komiteen hadde diskutert tre artiklar som skulle bli publiserte to (2, 3) til tre (4) månader seinare. Artiklane viste at brukarar av p-piller som inneheldt gestagenene desogestrel (Marvelon) eller gestoden (ikkje registret i Noreg) hadde ein dobla risiko for venøs tromboembolisme samanlikna med kvinner som brukte p-piller med gestagenet levonorgestrel (2 – 4). Desse artiklane var ikkje tilgjengelege, sidan dei var upubliserte, då mediadebatten herja som verst i november 1995. Statens legemiddelkontroll inntok ei avventande haldning i si første pressemelding (5) med råd om kva kvinner som brukte Marvelon skulle gjere, for så i seinare pressemeldingar (6, 7) å avgrense indikasjonsstillinga for Marvelon (8). Den aktuelle situasjonen vart kommentert på leiarplass i Tidsskriftet primo januar 1996 (9).

Venøs tromboembolisme og p-piller

Venøs tromboembolisme er ein svært sjeldan tilstand blant ikkje-gravide kvinner i fertil alder (15 – 44 år). Insidensen av idiopatisk venøs tromboembolisme (ingen andre kjente risikofaktorar) er publisert til å vere 16 : 100 000 kvinneår for brukarar av andre-generasjons p-piller (levonorgestrel) og 29 : 100 000 kvinneår for brukarar av tredje-generasjons p-piller (desogestrel/gestoden) (3). Farmer og medarbeidarar fann ein noko høgre insidens av venøs tromboembolisme blant ikkje-gravide kvinner i fertil alder både blant andregenerasjons p-pillebrukarar (31 : 100 000 kvinneår) og tredjegenerasjons p-pillebrukarar (50 : 100 000 kvinneår) (10). Basert på resultata frå to norske studiar (11, 12) kan insidensen av idiopatisk venøs tromboembolisme blant p-pillebrukarar i Noreg estimerast til 30 per 100 000 kvinneår. Om resultata frå dei utanlandske undersøkingane var «sanne» og kunne overførast til norske forhold, vil effekten av «Marvelon-saken» på årsbasis utgjere mellom fem og 15 ekstra tilfelle av venøs tromboembolisme. Frå 1988 til 1997 vart det rapportert årleg mellom tre og 18 tilfelle av venøs tromboembolisme under p-pillebruk til Statens legemiddelkontroll (13). Dette tilsvarar ein underrapportering på 95 % (13). Ikkje med ein 100 %-rapportering til Statens legemiddelkontroll ville ein i eit land som Noreg med ca. 160 000p-pillebrukarar på årsbasis vere i stand til å oppdage effekten av den doble risikoen ved tredjegenerasjons p-pillene for venøs tromboembolisme samanlikna med andregenerasjons p-piller (13).

Delundersøkingar frå Noreg

I Noreg vart det ikkje gjort undersøkingar som vurderte korleis kvinnene opplevde informasjonen om p-piller gjennom «Marvelon-saken» i oktober/november 1995. Statens legemiddelkontroll har estimert, gjennom data for leveransar av p-piller til apotek, at over 47 000 kvinner slutta med Marvelon (14). Ved ei manuell oppteljing av svangerskapsavbrot ved dei 11 største sjuke-husa (gruppe 1) i landet har ein funne ein auke på nær 300 svangerskapsavbrot frå første halvår 1995 til første halvår 1996 (15), medan ei undersøking frå Regionsykehuset i Trondheim viste inga endring i totaltalet svangerskapsavbrot frå første kvartal 1995 til første kvartal 1996, medan det vart registrert ein 30 % auke for kvinner som var 24 år og yngre (16).

Føremålet med denne studien er å gi ei samla vurdering på landsbasis av leveransar av p-piller til apotek, talet svangerskapsavbrot og talet fødslar før og etter «Marvelon-saken» siste kvartal 1995.

Materiale og metode

Data for kvartalsvise leveransar av p-piller til apotek er tilrettelagt frå filer i Norsk Medisinaldepot (Marit Rønning og Hege Salvesen Blix, personleg melding) frå første kvartal 1995 til og med fjerde kvartal 1998. I tala for hormonell antikonsepsjon (ATC-gruppe G03A) er definerte døgndosar (DDD) for minipiller og p-sprøyte ekskludert frå dei vidare analysane.

Tal for svangerskapsavbrot er analysert kvartalsvis direkte frå datafiler frå Statistisk sentralbyrå over utførte svangerskapsavbrot i Noreg. Inkludert i analysane er alle kvinner i alderen 15 – 44 år som har fått utført svangerskapsavbrot (n = 99 934) frå 1.1. 1992 til og med 31.12. 1998. Alder på tidspunktet for svangerskapsavbrotet er rekna som kalenderår minus fødselsår. Fordi p-piller er mest nytta av yngre kvinner (24 år og yngre) (17), blir årlege og kvartalsvise abortratar rekna totalt sett og for aldersgruppene 15 – 24 år og 25 – 44 år. På tilsvarande måte er talet fødslar på landsbasis tilrettelagt per år og per kvartal av Medisinsk fødselsregister. Dato for fødsel er datert tilbake med seks månader for å samsvara med svangerskapslengda for svangerskap som vart avbrotne. Alderen for fødande kvinner er rekna ut som differansen mellom kalenderår for korrigert svangerskapslengde og mora sitt fødselsår.

Populasjonsgrunnlaget for kvart kvartal er talet kvinner totalt sett (15 – 44 år) og etter alder per 1. januar i kalenderåret som opp-gjeve i befolkningsstatistikken etter kjønn og alder frå Statistisk sentralbyrå (tab 1). I dei kvartalsvise analysane blir det ikkje korrigert for talet «midt-i-året-populasjon» vedrørande tredje og fjerde kvartal.

Dei statistiske analysane er gjort som differansen mellom to proporsjonar med 5 % signifikansnivå (18). Tidsrekkjeanalysar (trend) er gjort direkte i Statistical Package for Social Sciences (SPSS-PC+) version 7.0 (19).

Resultat

Sal av p-piller til apotek

Leveransar av p-piller til apotek var stabile i overkant av 163 000 DDD/døgn dei tre første kvartala av 1995 (fig 1). Over fjerde kvartal 1995 fall leveransane av p-piller til landets apotek til 155 000 DDD/døgn. I same tids-rommet fall leveransane av Marvelon med 75 %, frå 62 000 – 63 000 DDD/døgn til 15 000 – 16 000 DDD/døgn. Etter første kvartal 1996 har leveransar av p-piller til apotek svinga rundt 160 000 DDD/døgn, medan talet selde DDD/døgn for Marvelon har stabilisert seg til 14 000 – 16 000.

Figur 1  Leveransar av p-piller og spesielt p-pillen Marvelon til apotek, oppgjeve i definerte døgndosar (DDD/døgn) per kvartal og år, 1995 – 98

Diskusjon

«Marvelon-saken» kan vurderast til å vere eit naturleg seponeringseksperiment. Det er god grunn til å tru at fleire kvinner enn dei som brukte Marvelon slutta med eller tok ein pause frå bruken av p-pille i den aktuelle tidsperioden. Derfor er det grunn til å tru at over 50 000 kvinner slutta med eller skiftap-pillemerke frå november 1995 til februar 1996. At leveransane frå Norsk medisinaldepot til apoteka fell så brått over ein tomånadersperiode, fortel at dei som bestiller medisinar frå apoteka, er i forkant av utviklinga, og at desse tala vil indikere ein raskare marknadseffekt enn det som verkeleg fann stad. Vi har ingen data for kor raskt kvinner som brukte Marvelon slutta, eller kor mange og kor lang tid det tok før dei starta å bruke andre p-pillemerke eller annan prevensjon.

Vi kan slå fast at det store fleirtalet av dei kvinnene som slutta med, tok ein pause frå eller skifta p-pillemerke klarte dette utan å bli gravide. Tabell 4 viser at dei kvartalsvise fødselstala er svært stabile over heile tids-perioden for studien. Med omsyn til aborttala er det størst forandringar blant kvinner i alderen 25 – 44 år. Heile 60 % (274 : 478) av den totale auken i abortar frå 1995 til 1996 kan tilskrivast gruppa 25 – 44 år med to eller fleire barn, like mykje i første halvår (n = 153) som i andre halvår (n = 121). For gruppa 25 – 44 år med eitt eller ingen barn, er det ingen auke korkje i første eller andre halvår. Tala svangerskapsavbrot i denne demografiske gruppa er svært stabil frå halvår til halvår og frå år til anna (tab 5).

Ved å gjere denne typen indirekte samanlikningar av effekt viser tidsrekkjeanalysane ingen statistisk signifikante forandringar i svangerskapsavbrot eller fødslar over tid. Ved å studere korte tidsintervall, som for eksempel frå 1995 til 1996, kan forandringar forklarast med ein reell auke eller at fenomenet opptrer «unaturleg» lågt det eine året. For kvinner i aldersgruppa 25 – 44 år med to eller fleire barn var aborttala svært stabile både i første og i andre halvår i alle åra frå 1992 til og med 1998, med unnatak av 1995, som har eit lægre tal for svangerskapsavbrot. Sidan kvinner i alderen 25 – 44 år i liten grad brukar p-pille som prevensjon (17), at auken finn stad både i første og andre halvåret og at det er det låge 1995-talet for svangerskapsavbrot i denne demografiske gruppa som forklarar auken til 1996, talar alle desse tre forholda for at den observerte auken ikkje kan tilskrivast mediaoppstyret og påfølgjande seponering av pillen Marvelon.

For kvinner i alderen 15 – 24 år med eitt eller ingen barn finn vi at heile auken frå 1995 til 1996 kjem i det første og det andre kvartalet, medan det er inga endring mellom tredje og fjerde kvartal. Kvinner i alderen 15 – 24 år med to eller fleire barn brukar i liten grad p-piller som prevensjon (17) og står for ein relativ liten prosentdel av alle svangerskapsavbrota.

Det er fleire forhold som knyter auken i svangerskapsavbrot blant kvinner med eitt eller ingen barn i alderen 15 – 24 år til seponering av p-piller etter mediadebatten seinhaustes 1995. For det første skjer auken av svangerskapsavbrot i den gruppa som med størst sjanse har seponert p-piller. For det andre er det rimeleg tid mellom seponering og tidspunktet for når auken i svangerskaps-avbrot blir registrert. For det tredje er aborttala for aldersgruppa 15 – 24 år, med eitt eller ingen barn, høgre i første halvår 1996 enn i første halvår 1995 og høgre i 1996 enn i første halvår i 1997 og første halvår 1998. For kvinner i alderen 15 – 24 år med eitt eller ingen barn finn vi ein auke på 198 svanger-skapsavbrot frå første halvår 1995 til første halvår 1996. Frå tabell 6 kan vi lese at det er store fylkesvise variasjonar i endringar i svangerskapsavbrot blant kvinner i alderen 15 – 24 år med eitt eller ingen barn. Berre fire fylke viser konsistente forandringar med auke frå både første og andre kvartalet 1995 til respektive kvartal i 1996. For alle andre fylke (n = 15) er det ingen forandring, inkonsistente forandringar eller ein nedgang i dei aktuelle aborttala. Stiller vi krav om at funna skal vere konsistente etter geografi og demografisk gruppe mellom første og andre kvartal, kan berre 169 ekstra svangerskaps-avbrot (Østfold, Oslo, Hedmark, Rogaland) tilskrivast «Marvelon-saken». Det er lite truleg at heile denne auken i desse fire fylka blant kvinner i alderen 15 – 24 år med eitt eller ingen barn åleine kan tilskrivast «Marvelon-saken».

Totalt sett har aborttala gått ned etter 1989 (20). Frå tabell 2 ser ein at i tidsrekkja 1992 til 1998 er aborttalet for 1995 lægst og at det er størst forskjell mellom dei årlege aborttala frå 1994 til 1995 og noko mindre forskjell frå 1995 til 1996. Like før jul 1994 gav Statens helsetilsyn melding til sjukehusa om at eit nytt meldeskjema for svangerskapsavbrot skulle innførast frå og med 1. januar 1995 (21). Vi veit ikkje kor raskt dette nye meldeskjemaet vart tatt i bruk eller om det førte til ein mangelfull utfylling og under-rapportering. Om dette skulle vere tilfelle, ville ein forvente å finne store skilnader i aborttal mellom første og andre kvartal 1994 mot første og andre kvartal 1995. Frå tabell 2 ser ein at det er størst skilnad mellom andre kvartal 1994 og andre kvartal 1995 og mellom fjerde kvartal 1994 og fjerde kvartal 1995. Det at nedgangen i aborttala frå 1994 til 1995 er fordelt slik at skilnadene er størst mellom andre og fjerde kvartal, talar mot at det skulle vere rapporterings- og/eller registreringsfeil som forklarar det låge aborttalet på landsbasis i 1995. Ved ein eventuell underrapportering i 1995 ville vi ha forventa størst skilnad mellom første kvartal 1994 og første kvartal 1995 og i minkande grad i dei andre kvartala. Tabell 2 viser ikkje eit slikt mønster.

I Danmark og Sverige har den generelle abortraten vore fallande i 1990-åra (22). I begge landa skjedde det eit brot i denne trenden frå 1995 til 1996 (22). I Sverige auka den generelle abortraten med 0,5  frå 1995 til 1996 (23). Det føreligg ikkje tal for svangerskapsavbrot etter kvartal og halvår analysert etter alder frå Danmark eller Sverige. Svensk abortstatistikk viste at auken var like stor for kvinner over 25 år som for kvinner under 25 år frå 1995 til 1996. Den interessante skilnaden mellom Sverige og Danmark er at i Sverige var det eit klart fall i p-pillesalet frå 1995 til 1996, medan det i Danmark ikkje er registrert endringar i p-pillesalet samtidig som det skjedde eit trendbrot med auke i aborttala (22). Frå England er det publisert fleire rapportar om auke i aborttala i ulike tidsperiodar før og etter oktober/november 1995 (24 – 26). Rapportane viser at auken skjer jamt frå desember 1995 gjennom januar, februar og mars månad 1996 samanlikna med same periodar i 1994/95 og 1993/94. I desse studiane er det observert ein auke i aborttala som også omfattar konsepsjonar som kan tidfestast til før «Marvelon-saken» (24 – 25). Ein studie frå Skottland med lengre tidsperiodar viser ingen auke i fødslar eller svangerskapsavbrot over tidsrommet for «Marvelon-saken» hausten 1995 (27).

Ein skal vere varsam med å trekkje kon-klusjonar når ein indirekte studerer endringar i åtferd. Det er like farleg å gjennomføre studiar som indirekte studerer effekt med for grove måleskalaer og/eller for kort observa-sjonstid (15) som å ha ein finsikta måleskala med lengre tidsintervall, der observasjonstida i «etter-perioden» blir for kort (16). Studien frå Trondheim som viste ein 36 % auke i svangerskapsavbrot blant kvinner under 25 år, omhandla berre endringar i abortåtferd over første kvartal i åra 1992 til 1996, fire årgangar før hendinga, ein årgang etter. Det vart registrert 27 (36 %) fleire svangerskaps-avbrot i første kvartal 1996 samanlikna med første kvartal 1995 i den gruppa der ein med størst sjanse kunne forventa å finne ein auke i aborttal etter negativ p-pilleomtale i media, nemleg kvinner i alderen 24 år og yngre med eitt eller ingen barn (16). Som vist i tabell 6 var det ingen endringar i talet på svanger-skapsavbrot i nedslagsfeltet for Regionsyke-huset i Trondheim med omsyn til andre kvartal mellom 1995 og 1996. Sidan det er studentar og skoleelevar som er hovudtyngda av abortsøkande kvinner under 25 år, kan kanskje påska forklara noko av den observerte auken i Trondheim mellom første kvartal 1995 og første kvartal 1996 (16). Palmesøndag var 9. april i 1995, mot 31. mars 1996. Dermed kunne nokre fleire svangerskapsavbrot blitt tatt unna før påske i første kvartal 1996 og bli registrerte som «første kvartal», mot seinare påske i 1995 og ein relativ forskyving av abortar til andre kvartal. Ved å studere berre svangerskapsavbrot i første kvartal kan ein lett oversj&ari

ng; ein eventuell effekt på talet utførte inngrep av at påska varierar mellom første og andre kvartal frå år til anna (16).

Konklusjon

Landstal for fødslar og svangerskapsavbrot viser berre marginale endringar i konsep-sjonar i tidsrommet for «Marvelon-saken». Maksimalt 200 fleire svangerskapsavbrot i første halvår 1996 samanlikna med første halvår 1995 kan identifiserast i den demo-grafiske gruppa som med størst sjanse har seponert Marvelon etter oktober 1995. I fire fylke vart det registrert ein jamn auke svangerskapsavbrot både over første og andre kvartal 1996 samanlikna med 1995. I dei andre 15 fylka er det ingen konsistente forandringar som synleggjer «Marvelon-effekten» i aborttal. Skal det vere ein samanheng mellom auke i svangerskapsavbrot og/eller fødslar etter at 50 000 kvinner seponerer p-piller, bør desse svangerskapa oppstå dei første to til tre månadene etter seponering og dei bør kunne synleggjerast i den demografiske gruppa der det er flest p-pillebrukarar. Negativ p-pilleomtale i media blir opplevd av fagfolk som rota til «p-pillefrykt» (28 – 30). Det er blitt hevda at negativ mediaomtale av p-piller er vanskelegare å leve med for fagfolka enn for kvinnene (28, 30). Det at 50 000 kvinner skifter p-pillemerke etter negativ mediaomtale, talar ikkje om «frykt», men om ein naturleg reaksjon ut frå nye opplysningar om helserisiko frå eitt medikament i forhold til andre medikament. Det at p-pilleleveransane til apotek også var høge gjennom våren 1996, fortel om stort ansvar for prevensjon og kan tolkast som om tilliten til p-piller generelt sett ikkje var svekkja i Noreg på grunn av «Marvelon-saken».