Peri- og postmenopausale kvinner blir i økende grad konfrontert med spørsmålet om de skal starte med postmenopausal hormonsubstitusjonsbehandling for klimakteriske plager og profylaktisk for osteoporose, demens og hjerte- og karsykdommer. Hjerte- og karsykdommer er den viktigste dødsårsak hos voksne kvinner. Derfor har kunnskap om gunstige kardiovaskulære effekter av postmenopausal hormonsubstitusjon bidratt til voksende interesse for en behandling med en potensielt stor helsegevinst. I denne artikkelen belyses effekten av postmenopausal hormonsubstitusjon på lipidnivåer. Vi omtaler også nyere og pågående studier når det gjelder effekt på kardiovaskulær sykelighet og død og gir kort omtale av nyere hormonpreparater og deres potensial for forebygging av hjerte- og karsykdom.
Preparater
Hvordan påvirker menopausen nivå av lipider og lipoproteiner?
Effekt av hormonsubstitusjon på nivåer av lipider og lipoproteiner
De fleste studiene viser at østrogensubstitusjonsbehandling reduserer totalkolesterolnivå, i hovedsak ved at LDL-kolesterolnivå reduseres (1). Reduksjonen i LDL-kolesterolnivå varierer ifølge litteraturen mellom 6 % og 27 % (6), fordi effekten er avhengig av østrogentype (østradiol versus konjugert østrogen), dose og administrasjonsform. I tillegg vil østrogeneffekten kunne modifiseres av gestagentillegget (type, syklisk versus kontinuerlig). LDL-reseptoraktiviteten i leveren stimuleres kraftig av østrogen (7), derfor har transdermalt østrogen mindre virkning. Noen studier har vist at fordelingen av LDL-partiklene blir endret, det blir flere små og tette partikler (4). Denne effekten er knyttet til økningen i triglyseridnivå som blir observert ved bruk av konjugert østrogen. Farish og medarbeidere fant imidlertid at østradiolsubstitusjonsbehandling ikke gav noen absolutt økning i små, tette LDL-partikler, mens en kombinasjon av østradiol og gestagenet noretisteronacetat (NETA) reduserte nivået av både store og små LDL-partikler (8). Mens tidlige rapporter viste at oksidasjon av LDL-partikkelen forsinkes (9), er dette funnet senere blitt omstridt (10).
I den store og godt kontrollerte studien Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI) reduserte hormonsubstitusjon LDL-kolesterolnivået kort tid etter start, og effekten på 12 – 13 % vedvarte i tre år hos kvinner med god etterlevelse (11, 12). Det er vist at denne effekten er like god hos kvinner med primær hyperkolesterolemi (6) som hos kvinner som har normale lipidnivåer. I den sistnevnte studien ble kvinner med hyperkolesterolemi gitt kostråd. Hvis LDL-kolesterolnivået forble ≥ 4,2 mmol/l, ble deltakerne randomisert til østradiol med syklisk norestiteronacetat eller placebo. Reduksjonen i LDL-kolesterolnivået var 19 % hos dem som fikk behandling, sammenliknet med 5 % reduksjon i placebogruppen.
Hvordan påvirker gestagentillegget serum-lipidnivået?
Ulike gestagener har forskjellig androgenisitet, og dette vil kunne modifisere lipidnivåene. Medroksyprogesteronacetat har, i motsetning til norestiteronacetat, minimale androgene egenskaper. Videre vil adminstrasjonsform (kontinuerlig versus syklisk) være av betydning. Østrogenets gunstige effekt på LDL-kolesterolnivå påvirkes i liten grad av gestagener (3, 6, 12), fordi økningen motvirkes av økt eliminering. Østrogenets gunstige effekt på HDL-kolesterolnivå vil kunne bli mindre fordi gestagener øker hepatisk lipaseaktivitet, men dette vil være avhengig av androgenisiteten til gestagenet. Effekten er større når androgene gestagener gis kontinuerlig. Gestagener motvirker en eventuell østrogenrelatert økning i triglyseridnivå ved økt eliminering av VLDL (13).
Effekt på Lp(a)-lipoproteinnivå
Effekten av hormonsubstitusjon i forhold til annen kolesterolsenkende behandling (statin)
Andre effekter på risiko for hjerte- og karsykdom
Nyere hormonpreparater
Nyere hormonpreparater innbefatter selektive østrogenreseptormodulatorer og tibolon. Hensikten med de nyere preparatene er å beholde østrogenets positive effekter på lipidnivåer, endotel og beintetthet mens potensielt skadelige effekter på koagulasjonsfaktorer, endometrium og brystvev unngås. Medikamenter som tamoksifen og raloksifen ble brukt som østrogenantagonist ved brystkreft, men viste seg å ha østrogenagonisteffekt på andre vev. Det spekuleres fortsatt i mekanismer for den vevsselektive farmakologi for selektive østrogenreseptormodulatorer. Ulik affinitet på forskjellige subtyper av østrogenreseptorer i ulike vev diskuteres, i tillegg til endring i prosesser etter reseptorbinding.
Selektive østrogenreseptormodulatorer har bevart østrogeneffekt på lipider og beinmasse, men gir ikke økt risiko for brystkreft (24). I en dobbeltblind, randomisert studie reduserte raloksifen serum-LDL-kolesterolnivå omtrent like mye som konjugert østrogen i kombinasjon med medroksyprogesteronacetat (11 % mot 13 %), men hadde mindre effekt på HDL-kolesterolnivå og Lp(a)-lipoproteinnivå (25). Eksperimentelt er det påvist regress av aterosklerose hos kaniner ved bruk av selektive østrogenreseptormodulatorer (26), men til tross for like god effekt på LDL-kolesterolnivå som konjugert østrogen hindret raloksifen ikke koronar aterosklerose hos aper (27). I Breast Cancer Prevention Trial inkluderte man 13 388 kvinner som hadde høy risiko for brystkreft. Gruppen som fikk 20 mg tamoksifen daglig i fem år, hadde ingen reduksjon i hjerte- og karsykdommer sammenliknet med placebogruppen (28). Deltakere hadde dog lav risiko for koronarsykdom. Tamoksifen økte risikoen for venøs trombose omtrent like mye som østrogen gjør.
Tibolon er en syntetisk steroid med østrogen, gestagen og androgen effekt. I motsetning til selektive østrogenreseptormodulatorer reduserer tibolon vegetative symptomer på østrogenmangel hos postmenopausale kvinner. Preparatet senker totalkolesterolnivå, hovedsakelig ved at HDL-kolesterolnivå reduseres med 20 – 30 %, LDL-kolesterolnivå er uforandret i de fleste studiene. Tibolon senker også triglyseridnivå og Lp(a)-lipoproteinnivå (29). Om reduksjonen i HDL-kolesterolnivå svarer til økt risiko for hjerte- og karsykdom er ukjent, men preparatet reduserte forekomsten av aterosklerose hos kolesterolförede kaniner (30). Det er hittil begrensede erfaringer med tibolon og forekomsten av dyp venetrombose.
Studier av effekt av hormonsubstitusjon på kardiovaskulær sykelighet og død
Observasjonstudier har vist imponerende effekt av østrogensubstitusjon på risiko for koronarsykdom, og resultatene har vært konsistente (31). Svært mange studier på kardiovaskulære effekter eller på risikofaktorer baserer seg på konjugert østrogen, og ofte uten gestagentillegg. I den amerikanske undersøkelsen av sykepleiere, Nurses” Health Study, hadde de som fikk kombinert østrogen- og gestagenbehandling like stor eller større reduksjon i kardiovaskulær sykdom og død som de som kun fikk østrogen (32, 33). Sourander og medarbeidere rapporterte reduksjon i plutselig hjertedød og kardiovaskulær dødelighet blant brukere av østradiol i Finland (34).
I 1998 kom resultatene fra den første prospektive randomiserte kliniske studien med henblikk på effekt av hormonsubstitusjon hos kvinner med etablert koronarsykdom, HERS-studien (14). Til tross for redusert LDL-kolesterolnivå og økning i HDL-kolesterolnivå, men samtidig en økning i triglyseridnivå, ble det ikke funnet noen signifikant effekt på koronar sykelighet og død i studien, som varte i gjennomsnitt vel fire år. Forfatterne fant snarere en tendens til økning første året, og så en bedring etter tre til fire år, slik at relativ risiko falt fra 1,52 til 0,67 (p for trend 0,009) gjennom studien. Videre ble det påvist økt forekomst av venøs tromboembolisme. Forfatterne konkluderte med at man ikke kunne anbefale kvinner å begynne hormonsubstitusjonsbehandling som sekundærprevensjon, men man burde heller ikke anbefale seponering av slik behandling hos kvinner som allerede brukte den eller overføre resultatene på primærprevensjon. Flere har siden studien ble publisert påpekt at teststyrken i studien var for liten. Den forventede raten av primære hendelser var 5 %, mens man kun observerte 3,3 %. I tillegg hadde man vesentlig lavere etterlevelse enn forventet, og det var flere kvinner i placebogruppen enn i behandlingsgruppen som begynte med lipidsenkende medisin i løpet av studien.
Hvilken rolle hormonsubstitusjon spiller i forebygging av hjerte- og karsykdom hos kvinner, vil blir klart når resultatene av pågående intervensjonsstudier foreligger (35). Den mest ambisiøse studien er Women”s Health Initiative, som inkluderer 64 500 friske kvinner i en randomisert faktoriell studie. Den vil belyse effekten av fettredusert kosthold på kreft og hjerte- og karsykdom, effekten av hormonsubstitusjon på hjerte- og karsykdom og hoftebrudd og effekten av kalsium- og vitamin D-tilskudd på hoftebrudd (36). I tillegg pågår Women”s International Study of long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM), der friske kvinner i Storbritannia og andre land deltar. I disse studiene benytter man konjugert østrogen og medroksyprogesteronacetat som substitusjonsbehandling, i likhet med HERS-studien. Medroksyprogesteronacetat har i kombinasjon med østrogen gitt mer utbredt aterosklerose enn placebo, mens østrogenbehandling alene virket beskyttende mot aterosklerose i dyrestudier (37).
Konklusjon
Hormonsubstitusjon har gunstige effekter på de fleste lipidnivåer og er i observasjonsstudier vist å beskytte mot hjerte- og karsykdom. Den eneste randomiserte studien av behandlingen så langt har ikke gitt et fullstendig svar på om østrogenets positive effekter på surrogate endepunkter også vil redusere forekomsten av sykdom og død. Forfatterne av de nordamerikanske retningslinjer for forebygging av hjerte- og karsykdom anbefalte at hormonsubstitusjon bør vurderes hos kvinner og mente at dette kunne redusere behovet for andre kolesterolsenkende medikamenter (38). De siste retningslinjene fra International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease anbefaler en mer avventende holdning inntil de randomiserte studiene er fullført (39), men hvorvidt resultatene av disse studiene vil kunne overføres til preparatene som er i bruk i Norge, er usikkert.
Nylig uttalte deltakere på en internasjonal konferanse sponset av European Institute of Oncology at selv om effekten ikke er bevist, bør man stadig vurdere hormonsubstitusjon som potensielt gunstig ved forebygging av hjerte- og karsykdom (40).
