Kontroverser ved kirurgisk behandling av avansert ovarialcancer

Kirurgisk tumorreduksjon Teoretiske fordeler med tumorreduserende kirurgi (fjerning av så store tumormasser som mulig) ble først diskutert av Griffiths (7). Ved å fjerne store tumormasser tar man vekk deler av tumor med dårlig blodforsyning som ellers ville ha fått utilstrekkelige doser med cellegift (7 – 13). Andre forfattere mener at reduksjon av størrelsen på tumor fører til at en større del av cellene i hvile (eller ikke-prolifererende fase) går over til aktiv celledeling, med den følge at følsomheten for cellegift øker (8). I tillegg er den spontane mutasjonshastigheten til en tumor som fører til resistente fenotyper, lavere i små tumorer (9). Et lite tumorvolum vil således kunne bety bedre effekt av cellegift etter operasjonen.

Primær optimal kirurgisk tumorreduksjon og dens kliniske fordeler

Munnell beskrev i 1969 at utvidet operasjon, sammenliknet med delvis fjerning av tumor eller bare biopsi, forbedret overlevelsen (14). Griffiths beskrev i 1975 (15) at overlevelsen økte der tumorstørrelsen etter operasjon var liten. Prognosen til pasienter med resttumor over 1,5 cm i diameter var dårligere. Prognosen ble imidlertid ikke dårligere med enda større resttumor enn 1,5 cm i diameter. Disse resultatene var hjørnesteinen i definisjonen av optimal kirurgisk tumorreduksjon (fig 1) (15). I en oversiktsartikkel som inkluderte mer enn 1 200 pasienter med avansert sykdom, korrelerte klinisk og patologisk tumorrespons til cellegifter og overlevelse med størrelsen av resttumor (12), noe som også er vist i en rekke senere studier (16 – 19). Samlet sett viser disse studiene at man for å få til en optimal tumorreduksjon bør få den største gjenværende tumoren ned til maksimalt 2 cm i diameter.

Våre resultater ved Det Norske Radiumhospital basert på 455 pasienter med stadium 3-eggstokkreft bekreftet korrelasjonen mellom resttumorstørrelse og overlevelse (20). Basert på disse tidligere fremskrittene i kirurgisk behandling av eggstokkreft har man utviklet en utvidet kirurgisk teknikk hvor man prøver å fjerne alt synlig svulstvev, som tumor under diafragma, og gjør partiell leverreseksjon, splenektomi og tarmreseksjoner (10 – 13, 21, 22). En retroperitoneal teknikk for enblocreseksjon av store bekkensvulster med reseksjon av rektosigmoideum og modifisert bakre eksenterasjon beskrives av Barnes og medarbeidere (23) og Eisenkop og medarbeidere (24).

Betydningen av antall peritoneale metastaser – peritoneal karsinomatose

Peritoneal karsinomatose er en dårlig prognostisk faktor (17, 18, 25). Farias-Eisner og medarbeidere gransket 66 pasienter som ble operert med resttumorer under 0,5 cm i diameter (26). De viste at antall gjenværende peritoneale tumorer hadde betydning for overlevelsen. Gjennomsnittlig overlevelse var 48, 35, 21 og 16 måneder for pasienter med 0, < 10, 10 – 40 og > 40 gjenværende tumorknuter respektivt. En studie av den amerikanske Gynecologic Oncology Group bekreftet at pasienter med mer enn 20 gjenværende tumorknuter hadde en dårligere prognose (27). Det er imidlertid usikkert hvorvidt kirurgisk fjerning av slike peritoneale karsinomatoseelementer har forbedret overlevelsen (28 – 30). Eisenkop (29, 30) viste at den gjennomsnittlige overlevelsen hos pasienter med peritoneale metastaser som ble resecert kirurgisk, var lengre enn hos dem som ikke fikk reseksjon (37 versus 26 måneder).

Betydningen av sykdom i øvre del av abdomen ved start av operasjon

Hos pasienter med tumorer over 10 cm i diameter og uttalt ascites (over 10 l) har tumorreduksjon liten innvirkning på overlevelsen (31 – 34). Prognosen er bedre hos pasienter med små tumorer (< 1 cm i diameter) ved starten av det kirurgiske inngrep enn hos pasienter som har større tumorer (> 1 cm i diameter) og der man lykkes å redusere resttumor til < 1 cm i diameter (27). Spredning til oment og lokalisasjoner utenfor det lille bekken fører også til dårligere prognose.

Undergrupper av FIGO 3-ovarialcancer

En undersøkelse fra Det Norske Radiumhospital som inkluderte 455 pasienter medFIGO-stadium 3-eggstokkreft viste at pasienter med substadium 3c hadde dårligst prognose (p = 0,0001) (20). I alle tre FIGO-substadier ble en sterkt signifikant forskjell funnet mellom pasientgrupper med resttumor > 2 cm i diameter og pasientgrupper uten resttumorer eller med resttumorer < 2 cm i diameter, noe som antyder at tumorreduserende kirurgi kan ha en effekt på overlevelsen også for histologisk mer aggressive stadium 3c-svulster. Substadiets innflytelse på overlevelsen etter stratifisering til resttumorens størrelse er også blitt evaluert. Hos pasienter uten makroskopisk resttumor var forskjellen mellom FIGO-substadier sterkt signifikant (p = 0,0004) (fig 2) (20). For pasienter med resttumor på 2 cm i diameter eller mer så man ingen forskjell i overlevelse mellom substadiene 3a og 3b, mens overlevelsen i substadium 3c var signifikant lavere (p < 0,01).

Figur 2  Overlevelseskurver for pasienter med FIGO-stadium 3a, 3b og 3c uten resttumor etter primærkirurgi (20)

Betydningen av tarmreseksjon for å oppnå optimal tumorreduksjon

Noen forfattere fant at utvidet kirurgi, slik som peritoneal stripping eller tarmreseksjon, ikke bedret overlevelsen. Pasienter som fikk utført tarmreseksjon og som ikke hadde noen resttumor, hadde ikke bedre prognose enn pasienter som ikke fikk utført tarmkirurgi og som fremdeles hadde resttumor (35). Dette står i kontrast til en studie med 163 pasienter der ultraradikal kirurgi (den mest signifikante uavhengige prognostiske faktoren) var assosiert med utmerkede overlevelsesresultater (30).

Utbredt ascites

Pasienter med massiv ascites (mer enn 10 l) har en dårlig prognose. Det har begrenset effekt på overlevelsen å gjøre primær tumorreduksjon. Hacker og medarbeidere fant en forlengelse i overlevelse på kun seks måneder (31). I vårt materiale fra Det Norske Radiumhospital fremstår ascites som en uavhengig negativ prognostisk faktor for overlevelse (20).

Tumorreduserende kirurgi ved FIGO-stadium 4

Resultatene fra fire publiserte studier som inkluderte 266 pasienter med FIGO-stadium 4 (tab 1) viste at optimal tumorreduksjon ned til < 2 cm i diameter ble oppnådd i kun 40 % av tilfellene (36 – 39). Gjennomsnittlig overlevelse for dem som fikk optimal tumorreduksjon, varierte fra 25 til 40 måneder, for dem som ikke fikk optimal tumorreduksjon varierte gjennomsnittlig overlevelse fra 15 til 22 måneder. Tumorreduserende kirurgi har vist signifikant bedre overlevelse i alle studier, unntatt ‘n, som inkluderte kun 35 pasienter (36).

Andre prognostiske faktorer relatert til tumorbiologi

Pasientens alder og allmenntilstand spiller en betydelig rolle som prognostisk faktor (20). Eldre pasienter (> 70 år) som får utført utvidet kirurgi og får cellegiftbehandling, har dårligere overlevelse enn yngre pasienter (40). Histologisk grad 1-tumorer er assosiert med lengre overlevelse enn grad 2- og grad 3-tumorer (2 – 5, 20). Diploide tumorer medfører også bedre overlevelse, som vist av Kærn og medarbeidere (41). Histologisk type er også en signifikant faktor for overlevelse. Endometroide tumorer har den beste prognosen, mens klarcellede og mucinøse tumorer har den dårligste (16, 20, 29, 30, 42 – 47). Mucinøse tumorer er kjemoresistente. Hvis tumor kan fjernes i sin helhet, som i de tidlige stadier, har disse en utmerket prognose. I avanserte stadier med ufullstendig kirurgisk fjerning har disse en dårligere prognose (16, 20, 48). I tillegg til dette har pasienter med et lavt (< 65 U/ml) serum-CA-125-nivå, målt 4 – 6 uker etter operasjon, en signifikant bedre prognose. Halveringstiden av forhøyede CA-125-verdier under kjemoterapien har også stor betydning for prognosen (48, 49).

Betydningen av fjerning av retroperitoneale lymfeknuter

Dette temaet er fortsatt kontroversielt (50). Det er rapportert metastatisk sykdom til lymfeknuter i det lille bekken og paraaortalt hos ca. 70 % av pasientene med stadium 3 og 4. Fem års sykdomsrelatert overlevelse er 69 %, 58 %, 28 % med ingen, ‘n eller flere enn ‘n lymfeknute involvert (51 – 53). Noen forfattere mener at kjemoterapi er ineffektivt i behandlingen av lymfeknutemetastaser (54). Andre forfattere mener man kan forbedre overlevelsen med utvidet fjerning av lymfeknuter (55). Podratz og medarbeidere viste at pasienter med patologisk komplett remisjon hadde 20 % residiv i lymfeknutene (56).

Den lymfatiske spredningen av eggstokkkreft foregår ad tre forskjellige veier: En langs eggstokkens karforsyning, den andre gjennom det brede ligament til iliaca interna- og obtoriatoriuslymfeknutene og den tredje langs det runde ligament til iliaca externa og de inguinale lymfeknutene (51, 52) (fig 3). Burghardt & Winter (54) viste at lymfeknutemetastaser ofte er begrenset til en eller to positive grupper av lymfeknuter eller til 1 – 3 positive enkeltknuter. Wu og medarbeidere viste at opptil 25 % av tilsynelatende normale knuter viste mikroskopisk sykdom. Dette indikerer at man bør gjøre komplett lymfeknutedisseksjon opp til nyrevenenivå (57). Hvis operasjonen utføres av erfarne kirurger, forblir morbiditeten lav og akseptabel (54). Det er vår mening at lymfadenektomi bør utføres der hvor det er mulig å redusere tumor til ikke synlig tumorvev. Hos pasienter hvor tumor reduseres til under 2 cm, men ikke til 0 cm, bør man ta andre faktorer med i betraktning, som antall og størrelse av de gjenværende lymfeknuter. Sykdomsutbredelsen i øvre del av abdomen avgjør om man skal gjøre komplett lymfadenektomi eller bare fjerne forstørrede lymfeknuter. Hos pasienter hvor det er gjenværende tumor over 2 cm i diameter og et stort antall metastatiske tumorer (> 20), finner vi ikke grunn til å utføre lymfadenektomi.

Figur 3a  Eggstokkenes lymfatiske drenasjesystem

Figur 3b  Eggstokkreftens spredningsveier i bukhulen (15)

Tumorreduksjon og livskvalitet

Hvis man fjerner mesteparten av tumorvolumet, vil dette ha en dramatisk effekt på pasientens allmenntilstand. Det vil redu-sere negative metabolske effekter av tumor og tillate pasienten å opprettholde en god ernæringsstatus (58). I en gruppe pasienter med optimal tumorreduksjon var 84 % i stand til å fortsette med normale aktiviteter, og 79 % var i stand til å spise vanlig kost. Kun 40 % av pasientene som hadde fått utført begrenset kirurgi, kunne spise normal kost. Disse forhold gjør at pasientene får mulighet for å tilbringe signifikant lengre tid i hjemmet og unngår innleggelser. Samme erfaring er gjort ved Det Norske Radiumhospital.

Argumenter mot tumorreduksjonskirurgi

En metaanalyse av 58 studier (6 965 pasienter) (59) viste at type kjemoterapi er en viktigere variabel for overlevelse ved stadium 3- og stadium 4-eggstokkreft enn tumorreduserende kirurgi. Undersøkelsen må imidlertid kritiseres for de store ulikheter mellom de kirurgiske prosedyrene i pasientundersøkelsene. Forskjell i kirurgiske ferdigheter og erfaring må antas å ha en vesentlig innflytelse på de observerte resultater. Definisjonen på resttumor i denne metaanalysen var forskjellig i de ulike undersøkelsene. I 23 % av artiklene var maksimal tumorreduksjon kun oppnådd i 20 % av tilfellene eller mindre. Denne lave andel optimal tumorreduksjon viste at optimal reduksjon var mer relatert til tumorens biologi enn til kirurgisk ferdighet i de fleste tilfellene. I tillegg fikk kun 50 % av pasientene i denne metaanalysestudien cisplatinbasert cellegift. Dette reduserte unektelig den gunstige effekten av kirurgi på overlevelsen (32).

De fleste pasienter med eggstokkreft får utført suboptimal kirurgi

Selv om de fleste gynekologiske onkologer mener det er bevist at radikal kirurgi forlenger overlevelsen, er det mange pasienter som ikke får utført slik kirurgi. Optimal tumorreduksjonskirurgi er bare oppnådd hos 31 – 48 % av pasientene. En av grunnene til dette er at man før operasjonen ikke stilte riktig diagnose. Ved moderne røntgenteknikker og måling av serum-CA-125 før operasjonen bør minst 90 % av alle tumorer i FIGO-stadium 3 diagnostiseres før operasjonen.

I sentre som har spesialisert seg i gynekologisk onkologi, med høyt kvalifiserte kirurger, har man funnet at komplett makroskopisk fjerning av alt svulstvev i det lille bekken vanligvis er mulig. Der hvor det er tumor utenfor eggstokken, bør det gjøres reseksjon i det retroperitoneale plan som fjerner alt vev som er festet til bukhinnen i det lille bekken (fig 4). Der hvor dette er nødvendig, må man resecere sigmoideum (2, 56, 60, 61). Webb (33) rapporterte i 1985 at optimal tumorreduserende kirurgi var mulig i alle tilfeller av FIGO-stadium 2 og i 60 % av tilfellene av FIGO-stadium 3. Piver & Baker (34) oppnådde optimal tumorreduksjon hos 75 % av stadium 3- og stadium 4-pasientene. I den allerede omtalte studien av Eisenkop og medarbeidere (30) kunne optimal tumorreduksjon (< 2 cm resttumor i diameter) oppnås i 98 % av tilfellene med minimale komplikasjoner. Selv ved ultraradikal kirurgi var reoperasjon kun nødvendig hos 1 % av pasientene, og mortaliteten innenfor 30 dager var 1,8 %. Denne studien viste en gjennomsnittlig overlevelse på 62 måneder og en femårsoverlevelse på 52 % blant pasienter uten resttumor sammenliknet med en gjennomsnittlig overlevelse på 20 måneder og en femårsoverlevelse på 29 % ved < 1 cm resttumor i diameter. Liknende erfaringer er rapportert fra andre sentre (62).

Figur 4  Retroperitoneal disseksjonsteknikk ved lokal avansert eggstokkreft

Kirurgi mellom cellegiftkurer (intervalltumorreduserende kirurgi)

Siden mange pasienter ikke primært får utført operasjoner som er tilstrekkelige, har det vært en økende interesse for å foreta operasjoner etter 3 – 4 cellegiftkurer ved spesialavdelinger med erfarne gynekologiske tumorkirurger. Redman og medarbeidere (63) publiserte i 1994 sine resultater av en prospektiv randomisert studie angående intervalltumorreduserende kirurgi etter tre måneders cellegiftbehandling. De kunne ikke vise forbedret overlevelse sammenliknet med de pasienter som ikke gjennomgikk operasjon. Van der Burg og medarbeidere (64) publiserte resultater fra en EORTC-studie som evaluerte den prognostiske betydningen av tumorreduserende kirurgi hos pasienter som kun gjennomgikk suboptimal primær kirurgi og som hadde resttumor på > 1 cm i diameter.

Etter tre kurer med cisplatin og cyklofosfamid ble pasientene som ikke progredierte, randomisert til enten kirurgi etterfulgt av ytterligere cellegiftbehandling eller til kun cellegiftbehandling. Studien inkluderte 425 pasienter, hvorav 319 (75 %) ble randomisert. Prognostiske faktorer var likt fordelt mellom begge grupper. Den første rapporten fra 1995 (64) viste at kirurgigruppen hadde et statistisk signifikant lengre progredieringsfritt intervall (18 måneder mot 13 måneder) så vel som økt totaloverlevelse (26 måneder mot 20 måneder) (fig 5) (64). Også ved lengre (gjennomsnittlig seks år) oppfølging bekreftet man en 60 % reduksjon i dødsrisiko for kirurgigruppen.

Figur 5  Sykdomsfri overlevelse for pasienter med eggstokkreft stadium 3 og 4-resttumor større enn 1 cm etter intervalltumorreduksjonskirurgi etter tre kurer cisplatin-cyklofosfamid (64)

Primæroperasjoner eller intervalltumorreduserende kirurgi

Den rollen forsinket operasjon (etter et antall cellegiftkurer) spiller i forhold til primær tumorreduserende kirurgi (før cellegiftbehandling) er fortsatt kontroversiell, og vil bare kunne tydeliggjøres gjennom prospektive randomiserte studier der begge strategier blir sammenliknet. Komplikasjoner ved primær tumorreduserende kirurgi er et direkte uttrykk for kirurgens erfaring og ferdighet, og det er ikke flere komplikasjoner enn med operasjoner etter cellegiftkurer. Dette burde altså ikke være den avgjørende faktor for å skifte kirurgisk strategi fra primærkirurgi til intervalltumorreduserende kirurgi. Ved sekundære operasjoner er det ofte utbredte sammenvoksninger i bukhulen, noe som fører til vanskelige tekniske forhold. Noen forfattere har foreslått å gjøre laparoskopi for å vurdere om pasienten kan opereres primært. Laparoskopi kan unngås ved grundig rektovaginal undersøkelse, ultralyd- og CT-undersøkelse før operasjonen. Opptil 10 % av pasientene får implantasjonsmetastaser subkutant i innstikksstedet ved laparoskopi (65). Dette betyr at man får en forskyving fra stadium 3 til stadium 4.

Noen tumorer som har en utmerket prognose hvis de blir radikalt operert, vil ikke respondere på kjemoterapi. Dette gjelder «borderline»-tumorer, grad 1-tumorer og mucinøse tumorer. Dette kan føre til dårligere prognose (6, 16, 20, 46, 47). Operasjon etter cellegift er et bra alternativ der man ikke har en kirurg med erfaring fra gynekologisk onkologi eller hvis pasienten har fått utført utilstrekkelig primærkirurgi. Pasienter med dårlig allmenntilstand og utbredt pleuravæske kan ha nytte av operasjon etter cellegift. Hvis tumor er kjemosensitiv, vil pleuravæsken tørke opp og allmenntilstanden til pasienten forbedres slik at man kan få utført kirurgi senere. En slik forsinket operasjon bør utføres etter 2 – 3 kurer med cellegift. Hvis tumor vokser eller det har tilkommet en betydelig økning i CA-125-nivået, bør man avstå fra operasjon. Resultatet fra Radiumhospitalet viser at forandringer i CA-125-nivået etter to kurer med cellegift identifiserer lavrisikogruppen som kan ha nytte av kirurgi (49).

«Second-look»-laparotomi

Defineres som en operasjon av pasienter som er uten klinisk eller radiologisk påvist sykdom og med normalt serum-CA-125 etter avsluttede cellegiftkurer. Denne form for kirurgi er blitt utført de siste to tiår for å definere en gruppe sykdomsfrie pasienter hvor man kan avslutte terapien (66 – 72), og var populær mens man brukte alkylerende stoffer som kunne forårsake ikke-lymfatisk leukemi. Fra et stort antall publiserte studier kan vi konkludere at «second-look»-laparotomi ikke forbedrer overlevelsen. Stort sett bør denne form for operasjon kun brukes i forskningsøyemed for å evaluere nye stoffers effektivitet i fase 2-studier.

Sekundær tumorreduserende kirurgi

Med sekundær tumorreduksjon menes tumorreduserende kirurgi hvor det er gjenværende sykdom etter cellegiftkurer eller hvor det er oppvekst av ny svulst i det lille bekken eller bukhulen. I en litteraturgjennomgang av Berek og medarbeidere (73) hadde pasientene lengre overlevelse hvis alt synlig tumorvev ble fjernet etter avsluttet cellegiftbehandling, sammenliknet med pasienter som ikke fikk fjernet alt synlig tumorvev (31 % versus 15 %). Om den forlengede overlevelsen skyldtes tumorreduserende kirurgi eller biologiske egenskaper ved lett operable og mindre aggressive tumorer, kan ikke besvares ut fra retrospektive analyser (73). Hoskins og medarbeidere (74) viste i 1989 at femårsoverlevelsen hos pasienter der man oppnådde mikroskopisk sykdom ved sekundær kirurgi var 57 %, og den skilte seg ikke signifikant fra overlevelsen hos dem som hadde oppnådd mikroskopisk sykdom etter cellegiftbehandling ved «second-look»-laparotomi (femårsoverlevelse 62 %) (p = 0,55). Disse resultatene indikerer at komplett kirurgisk fjerning av alt makroskopisk svulstvev ved tidspunktet for sekundær kirurgi kan være fordelaktig (tab 2) (75 – 84). Radikal kirurgi ved tilbakefall er bare indisert ved isolerte tumorer eller der det er mulig å fjerne alt synlig tumorvev. Pasienter må ha god allmenntilstand og ikke ha vært medtatt av sykdom. Hos pasienter som tidligere hadde fått behandling med platinolbasert cellegift (cisplatin, karboplatin), var fordelene med operasjon mest uttalt når den sykdomsfrie overlevelsen var over 12 måneder.

Lindrende kirurgi

Pasienter med eggstokkreft som har en svulst som vokser i bekkenet, vil til slutt utvikle passasjehinder i tarm (13). Passasjehindre involverer først og fremst den distale tynntarm eller overgangen rectum-sigmoideum. Pasientene har som regel ingen annen organsvikt og lite eller ingen smerter. Kirurgisk behandling for å oppheve passasjehindre kan hjelpe et flertall av disse pasientene (13, 85). Helmkamp & Kimmel rapportere at en konservativ holdning bedrer funksjonen hos 32 % av pasientene med tynntarmsobstruksjon i løpet av 30 dager dersom magekramper og kvalme vedvarer, hvis røntgen tarmpassasje viser komplett obstruksjon eller strangulasjon, er kirurgi påkrevd (86). Kirurgi vil gi bedre resultater hos pasienter under 65 år som er i god ernæringstilstand, uten (palpable) oppfyllinger i bukhulen, (klinisk) ascites og som ikke har fått strålehandling (87). Bastounis og medarbeidere viste at intravenøs administrasjon av somatostatin kunne redusere behovet for kirurgi fra 44 % til 22 %. Somatostatinbehandling senket insidensen av alvorlig utvidelse og nekrose av den proksimale tynntarm med 70 % (88).

Konklusjon

Forutsetninger for maksimal tumorreduksjon og for ensartethet i disse prosedyrer som skal være oppfylt:

– Nødvendig konsensus om kravene til den kirurgiske innsats i hvert enkelt tilfelle, bedømt ut fra de peroperative funn.

– Nødvendig kirurgisk ekspertise skal være til stede.

– Det er generell enighet om at den kirurgisk-tekniske tilnærming ved eggstokkkreft er basert på ekstraperitoneal bekkenkirurgi. Beherskes ikke denne teknikken, kan man ikke forvente radikal kirurgisk behandling av pasienter med avansert sykdom.

– Det er klart demonstrert at den per- og postoperative morbiditeten ved tumorreduktiv kirurgi henger nøye sammen med ekspertisen i det behandlende team. I veletablerte gynekologisk onkologi-enheter med subspesialiserte kirurger, anestesiologer og subspesialisert pleiepersonale er morbiditeten som ved annen større kirurgi.

– Ved sentralisert primær kirurgisk behandling av eggstokkreft sikres ensartethet i behandlingen, mulighet for utdanning av kommende subspesialiserte gynekologiske kirurger (ekspertutdanning), mulighet for kvalitetskontroll og deltakelse i vitenskapelige prosjekter omkring behandlingen av denne sykdom.

– Forholdene omkring verdien av så vel den kirurgiske stadieinndelingen ved tidlig eggstokkreft som av tumorreduserende kirurgi bør være gjenstand for (randomiserte) studier. Norsk deltakelse i undersøkelser av disse forhold er ønskelig.