Bruk av angiotensin II-reseptorblokkere ved hjertesvikt

Begrensninger ved bruk av angiotensinkonvertasehemmere

Selv om konvertasehemmere er meget effektive, er det en del pasienter som ikke kan bruke disse medikamentene pga. bivirkninger eller intoleranse. Preparatene kan føre til hypotensjon og redusert nyrefunksjon, noe som er doserelatert. Angiotensinkonvertase bryter også ned bradykinin, encephalin og substans P (12). Hemming av enzymet øker konsentrasjonen av disse substansene, noe som kan være en hovedårsak til noen av bivirkningene som forbindes med disse medikamentene, bl.a. hoste. Bradykinin har vasodilaterende virkning på de efferente arteriolene i glomeruli, og økt bradykininnivå kan derfor forsterke fallet i glomerulært filtrasjonstrykk forårsaket av redusert angiotensin II-nivå (13).

Angiotensin II i vev

Tidligere ble renin-angiotensin-aldosteron-systemet oppfattet som et sirkulerende nevrohormonelt system. Nyere forskning har vist at angiotensinsystemet finnes lokalt i de fleste vev, inkludert hjertet (14). Angiotensin II produsert lokalt har autokrine og parakrine egenskaper via binding til angiotensin II-reseptorer på cellene. Hemming av lokal vevsangiotensin kan være viktig, selv om den systemiske angiotensinaktivitet ikke er økt. En gunstig virkning av angiotensinkonvertasehemmere på asymptomatiske pasienter med venstre ventrikkel-dysfunksjon er påvist uten at sirkulerende renin-angiotensin-aktivitet er økt (9, 11).

Tilstrekkelig hemming av angiotensin II-produksjonen i vev er ikke alltid mulig med konvertasehemmere. Lokal ikke-ACE-avhengig angiotensin II-produksjon er hovedårsak til dette. Angiotensinogen produksjon er påvist i humant myokard (15), og andre enzymer som finnes i myokard kan omdanne dette til angiotensin II (16) (fig 1). Angiotensin II-danning i myokard er derfor ikke avhengig av renin eller angiotensinkonvertase (17). En eksperimentell studie på gris har vist at den største delen av angiotensin I og angiotensin II i myokard er produsert lokalt og at behandling med kaptopril reduserer konsentrasjonen av angiotensin II i plasma, men ikke i myokard (18). En annen måte å hemme dette systemet på er derfor å blokkere virkningen av angiotensin II på reseptornivå.

Figur 1  Oversikt over renin-angiotensin-systemet. Angiotensinkonvertasehemmere (ACE-hemmer) nedsetter angiotensin II-produksjon og øker bradykininkonsentrasjon. AT1 og AT2 er de best kjente angiotensin II-reseptorer

Angiotensin II-reseptorer

Angiotensin II utøver sin virkning ved å binde seg til spesifikke reseptorer på celleveggen. Det er flere typer angiotensin II-reseptorer (AT), hvorav AT1 og AT2 er de best kjente. Ved hjelp av selektive reseptorblokkere er det påvist at de kjente farmakologiske virkningene av angiotensin II skjer via AT1-reseptoren ved G-proteinbinding og aktivering av fosfolipase (19). Effekt av AT2-reseptoraktivering er foreløpig ikke fullstendig klarlagt. Ved å studere mRNA-genekspresjon i humant myokard er det påvist at AT1-reseptortettheten er redusert og AT2-reseptortettheten er økt ved hjertesvikt (20). Økt AT2-reseptortetthet er hovedsakelig lokalisert i interstitielle fibroblaster. Data tyder på at AT2-stimulering kan redusere trofisk respons i myokard (21). Det er foreslått at AT2- og AT1-reseptorer har motsatt regulerende virkning på den trofiske og den proliferative effekt av angiotensinstimulering. Eksperimentelle studier har vist at selektiv blokade av AT2-reseptoren ved myokard hypertrofi øker vekstresponsen til angiotensin II (22).

De aller fleste angiotensin II-reseptorblokkere som er utviklet til nå, er selektive AT1-reseptorblokkere, men bruk av disse resulterer i negativ feedback og økt sirkulerende angiotensin II-konsentrasjon i plasma. Behandling med en selektiv AT1-reseptorblokker fører derfor til uhemmet stimulering av AT2-reseptoren.

Angiotensin II-reseptorblokkere

Det er flere selektive AT1-reseptorblokkere som er i klinisk bruk. Disse tilhører en medikamentfamilie som kalles sartaner. Losartan var det første medikamentet som ble tatt i bruk. Candesartan, irbesartan og valsartan er tre andre som er registrert i Norge. Selv om det kan forventes at disse medikamentene har en farmakologisk klasseeffekt, så er det store forskjeller med henblikk på farmakokinetikk blant preparatene. Det er for tidlig å si om disse forskjellene har klinisk relevans. Det foreligger foreløpig mest kliniske data for behandling med losartan ved hjertesvikt, og losartan er den eneste angiotensin II-reseptorblokker som er godkjent i Norge til bruk ved hjertesvikt, i de tilfeller der konvertasehemmere ikke ansees som hensiktsmessig.

Losartan er et oralt preparat som absorberes godt og er aktivt med svak AT1-binding. Losartan har kort halveringstid og hydroksyleres til en metabolitt som også er aktiv, med 20 – 30 ganger høyere affinitet for AT1-reseptoren. Metabolitten har en halveringstid på 6 – 9 timer, og i motsetning til losartan, som er en konkurrerende blokker, er metabolitten en ikke-konkurrerende blokker. Candesartan cilexetil er inaktiv, men hydroksyleres til det aktive stoffet candesartan når den absorberes. Valsartan metaboliseres i liten grad, og irbesartan metaboliseres til inaktive metabolitter. Effekten av preparatene varer lenge pga. sterk reseptorbinding, selv om konsentrasjonen faller i plasma. Alle fire preparatene kan derfor doseres en gang daglig. Tabell 1 viser egenskaper til de fire angiotensin II-reseptorblokkerne som er registrert i Norge.

Angiotensin II-reseptorblokkere er velprøvd i klinisk bruk, og de har en meget gunstig bivirkningsprofil. De er registrert i over 65 land, hovedsakelig til bruk mot hypertensjon. I en undersøkelse med over 5 000 personer hadde 2 – 16 mg candesartan, gitt i åtte uker, en bivirkningshyppighet på nivå med placebo (23). Liknende resultater er også påvist med losartanbehandling (24). Hoste, som er en kjent bivirkning ved konvertasehemmerbehandling, er betydelig mindre med angiotensin II-reseptorblokkerbehandling. I en dobbeltblind studie med 129 pasienter med tidligere konvertasehemmerindusert hoste fikk 69 % hoste på nytt med 10 mg lisinopril, men kun 20 % fikk hoste med 80 mg av angiotensin II-reseptorblokkeren valsartan (p < 0,001) gitt i seks uker (25).

Angiotensin II-reseptorblokkere ved hjertesvikt

Det finnes flere kliniske studier der losartan er brukt ved hjertesvikt. Det er utført to studier med invasive undersøkelser på pasienter med NYHA-klasse II- og NYHA-klasse III-hjertesvikt. I den ene studien (26), som var en dose-respons-studie, fikk pasientene (n = 66) 5 – 150 mg losartan som engangsdose. Det var moderat vasodilatasjon, reduksjon av blodtrykk og reduksjon av venstre- og høyresidig fylningstrykk. Det var ingen reduksjon av minuttvolum, til tross for redusert fylningstrykk. Det var ingen økning av hemodynamisk respons på doser over 25 mg losartan, men det var en doserelatert økning i plasma-renin-aktivitet og angiotensin II-konsentrasjon opp til 150 mg losartan.

Den andre invasive studien tok for seg pasienter (n = 154) både ved akutt behandling og ved behandling i 12 uker med 2,5 – 50 mg losartan (27). Resultatene etter akutt behandling var som den første undersøkelsen, men etter 12 uker var den hemodynamiske effekten økende opp til en dose på 50 mg losartan daglig. Innkilt lungekapillærtrykk var 6,3 mm Hg lavere (p < 0,01), hjertets minuttvolum var 0,4 liter/min/m2 kroppsoverflate høyere (p < 0,01) og pulsfrekvens var 5,7/min lavere (p < 0,05) etter behandling med 50 mg losartan i forhold til placebo, noe som er klinisk relevant.

Ved en fase III-studie ble 25 – 50 mg losartan sammenliknet med 20 mg enalapril hos 166 pasienter med hjertesvikt NYHA-klasse III-IV (28). Det var ingen signifikant endring i symptomer, arbeidskapasitet, nevrohormonnivå eller vanlige laboratorieparametere etter åtte ukers behandling. Pasienter som fikk enalapril hadde en økning i serum-kreatinin, urinstoff og kalium på henholdsvis 0,04 ± 0,13 mg/100 ml, 5,1 ± 17,6 mg/100 ml og 0,01 ± 0,5 mmol/l, i motsetning til pasienter som fikk losartan, som hadde en nedgang på henholdsvis 0,05 ± 0,29 mg/100 ml, 2,8 ± 11,0 mg/100 ml og 0,01 ± 0,4 mmol/l. Disse forskjellene var statistisk signifikante (p < 0,05), men klinisk relevans hos uselekterte pasienter med hjertesvikt er usikkert.

I en placebokontrollert studie med 724 pasienter med NYHA-klasse II-hjertesvikt gav losartan ingen bedring i arbeidskapasitet etter 12 uker (29). I løpet av tiden for studien var det 6,9 % sykehusinnleggelser og 5,3 % dødelighet i placebogruppen, mens pasienter behandlet med losartan hadde 3,1 % sykehusinnleggelser og 1,4 % dødelighet. Forskjellen var statistisk signifikant (p < 0,05).

En annen viktig studie med angiotensin II-reseptorblokkere ved hjertesvikt er ELITE (30). I denne studien sammenliknet man effekt av losartan med konvertasehemmeren kaptopril blant eldre pasienter (n = 722) med ejeksjonsfraksjon < 40 %. Primært endepunkt var insidens av renal dysfunksjon etter ett års behandling, sekundære endepunkter var hospitalisering og død. Begge gruppene viste statistisk signifikant symptomforbedring under behandling, og antall pasienter med økning av kreatininnivå var lik i de to gruppene. En større andel pasienter i kaptoprilgruppen (21 %, mot 12 % i losartangruppen; p < 0,01) måtte slutte med behandlingen, hovedsakelig pga. bivirkninger. Det var 30 % sykehusinnleggelser i kaptoprilgruppen, mot 22 % i losartangruppen (p = 0,014). Et uventet funn i studien var 46 % lavere dødelighet i losartangruppen (p < 0,05), hovedsakelig pga. redusert forekomst av plutselig død.

Kombinasjonsbehandling

Kombinasjon av angiotensinkonvertasehemmere og angiotensin II-reseptorblokkere fører til både redusert mengde av angiotensin II og redusert stimulering av AT1-reseptoren. Det er mulig at slik kombinasjonsbehandling er mer effektiv enn den ene behandlingen gitt alene. Det pågår flere større kliniske studier for å finne svar på dette spørsmålet. I en klinisk studie med hjertesviktpasienter som stod på maksimal anbefalt eller tolerert dose av konvertasehemmere (31), fant man at tilleggsbehandling med 50 mg losartan resulterte i statistisk signifikant reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk. Behandlingen ble godt tolerert av pasientene, også blant dem som hadde opplevd hypotensjon under opptrapping av dosen med konvertasehemmere. Serum-kalium og nyrefunksjon var uendret etter losartanbehandling. I en annen studie (32) med pasienter med alvorlig hjertesvikt som allerede ble behandlet med maksimal anbefalt eller tolerert dose av konvertasehemmere, fant man symptomatisk bedring og økt arbeidskapasitet ved å gi 50 mg losartan i tillegg. Maksimalt surstoffopptak før og etter seks måneders behandling var henholdsvis 13,5 ± 0,6 ml/kg/min og 15,7 ± 1,1 ml/kg/min i losartangruppen, mot 14,1 ± 0,6 ml/kg/min og 13,6 ± 1,1 ml/kg/min i placebogruppen (p < 0,02). Forskjellen var liten, men av klinisk betydning for pasienter med alvorlig hjertesvikt.

I en pilotstudie med candesartan og enalapril gitt alene eller i kombinasjon ved hjertesvikt (33) fant man at kombinasjonsbehandlingen forhindret venstre ventrikkel-dilatasjon og redusert plasma-BNP (Brain Natriuretic Peptide) mer enn candesartan eller enalapril gitt alene. I en annen klinisk undersøkelse (34) fikk 844 pasienter med redusert hjertefunksjon (ejeksjonsfraksjon 30 – 45 %) og moderate hjertesviktsymptomer (NYHA-funksjonsklasse II/III) 4 mg, 8 mg og 16 mg candesartan eller placebo i 12 uker. Det var en doserelatert økning i arbeidskapasitet med candesartan, og forskjellen var statistisk signifikant for 8 mg og 16 mg candesartan sammenliknet med placebo. Alle dosenivåene med candesartan førte til statistisk signifikant symptombedring.

Nye studier

Det er flere større kliniske undersøkelser i gang for å studere virkningen av angiotensin II-reseptorblokkere gitt alene eller i kombinasjon med angiotensinkonvertasehemmere mot hjertesvikt. Tabell 2 gir en oversikt over disse studiene. Flere norske sykehus er med, og alle disse studiene har dødelighet som primært endepunkt.

Losartan Heart Failure Survival Study (ELITE II) randomiserte 3 152 hjertesviktpasienter over 60 år med ejeksjonsfraksjon < 40 % (35). Denne studien var planlagt for å bekrefte eller avkrefte resultatene til ELITE-studien, dvs. at losartanbehandling førte til lavere dødelighet ved hjertesvikt sammenliknet med kaptopril. De første resultatene ble presentert på American Heart Associations kongress i Atlanta i november 1999. I ELITE II-studien var det 250 dødsfall i kaptoprilgruppen og 280 i losartangruppen (p = 0,19). Kombinert endepunkt av død og sykehusinnleggelser var 707 og 752 i henholdsvis kaptopril- og losartangruppen (p = 0,21). ELITE II kunne derfor ikke bekrefte hypotesen at losartan førte til redusert dødelighet ved hjertesvikt sammenliknet med kaptopril. Studien bekreftet derimot at losartan var bedre tolerert enn kaptopril. Det var 14,5 % av pasientene i kaptoprilgruppen mot 9,4 % av pasientene i losartangruppen som måtte slutte med studiemedikamentet pga. mistenkte eller sikre bivirkninger (p < 0,001). Publikasjon av dataene forventes i første halvdel av år 2000.

I Valsartan Heart Failure Trial (ValHeFT) blir valsartan eller placebo gitt til pasienter som har hjertesvikt og som allerede bruker konvertasehemmere (36). Studien Candesartan in Heart Failure to Affect Reduction in Morbidity and Mortality (CHARM) er placebokontrollert og har tre behandlingsarmer (tab 2). De første to består av pasienter med ejeksjonsfraksjon < 40 %, den siste inkluderer symptomatiske pasienter med bevart systolisk funksjon (ejeksjonsfraksjon > 40 %).

Det pågår to andre studier der man undersøker virkningen av angiotensin II-reseptorblokkere hos pasienter med hjertesvikt tidlig etter et hjerteinfarkt. I Optimal therapy in myocardial infarction with the angiotensin II antagonist losartan (OPTIMAAL)-studien blir losartanbehandling påbegynt innen ti dager etter hjerteinfarkt sammenliknet med behandling med kaptopril (37). Valsartan in acute myocardial infarction (VALIANT)-studien sammenlikner virkningen av valsartan og kaptopril, og har i tillegg en gruppe som får kombinasjonsbehandling.

Avslutning

Dokumentasjonen av den gunstige virkningen av angiotensinkonvertasehemmere mot hjertesvikt er overbevisende. Det vil være vanskelig og uetisk å gjennomføre liknende undersøkelser med angiotensin II-reseptorblokkere i placebokontrollerte studier. Prekliniske og kliniske undersøkelser med angiotensin II-reseptorblokkere virker lovende. Disse preparatene er vel tolererte og har noe mindre bivirkninger enn konvertasehemmere. En del data tyder også på at angiotensin II-reseptorblokkere i mindre grad påvirker nyrefunksjonen hos pasienter med moderat til alvorlig hjertesvikt. Den vasodilaterende virkning er moderat, og effekten på symptomer er sammenliknbar med effekten av konvertasehemmere. Resultatene fra de studiene som er klare, tyder på at angiotensin II-reseptorblokkere også har en gunstig virkning på dødelighet ved hjertesvikt. Resultater fra de store kliniske studiene som er i gang, vil kunne avklare spørsmålet om angiotensin II-reseptorblokkere er likeverdige eller bedre enn angiotensinkonvertasehemmere mot hjertesvikt. VALIANT- og CHARM-studiene vil også kunne gi svar angående virkning av kombinasjonsbehandling. Ut fra vår nåværende viten, og inntil resultatene fra pågående studier foreligger, kan man si at angiotensinkonvertasehemmere er førstevalg ved hjertesvikt, men angiotensin II-reseptorblokkere er et godt alternativ der konvertasehemmerbehandling ikke er hensiktsmessig.