Acetazolamid – verdt en renessanse i epilepsibehandlingen?

Acetazolamid

Dette er en karbonanhydrasehemmer og virker således der enzymet karbonanhydrase er til stede (i røde blodceller, nyrebark, mage- og tarmslimhinne, pancreas, øye og sentralnervesystem). Vedvarende bruk gir metabolsk acidose og alkalisk urin. Den antiepileptiske effekten regner man med hovedsakelig skyldes CO2-akkumulasjon i oligodendrogliacellenes cytoplasma og inhibisjon av karbonanhydrase i myelinet, med derpå følgende økning av terskelen for initiering av anfall (5). Økning av GABA-konsentrasjonen kan også være av betydning (6).

Acetazolamids bivirkninger er i flere innlegg omtalt her i Tidsskriftet (7 – 9). Sammenliknet med andre antiepileptika er imidlertid bivirkningene av acetazolamid få, vanligvis lite uttalte og doseavhengige (10). De mest vanlige er tretthet, parestesier og endret smaksopplevelse (11). I motsetning til flere andre antiepileptika er det ikke rapportert at acetazolamid reduserer kognitive funksjoner. Allergiske reaksjoner synes å forekomme sjeldnere ved bruk av acetazolamid enn ved andre antiepileptika.

Siden acetazolamid bare skilles ut gjennom nyrene og siden kalsiumfosfatsteiner kan dannes ved lang tids bruk, bør det ikke gis til pasienter som har nyrestein eller nedsatt nyrefunksjon (12, 13). Teratogen effekt er påvist i dyreforsøk (14 – 16). Pga. effekt på erytrocytter og trombocytter kan antallet av disse blodcellene reduseres. Pasienter som får acetazolamid, bør derfor følges opp med blod- og urinprøver jevnlig. Acetazolamids innvirkning på syre-base-balansen må has in mente hvis legemidlet gis til pasienter med diabetes mellitus eller annen lidelse som kan gi hypoglykemi. I likhet med fenytoin og barbiturater kan acetazolamid ved lang tids behandling påvirke beinmineraltettheten.

Acetazolamid har få interaksjoner med andre legemidler. Svake syrer som barbiturater og salisylater skilles ut i noe større grad under acetazolamidbehandling, mens svake baser som amfetamin, prokamid og kinidin vil skilles ut i mindre grad (17). Acetazolamid potenserer effekten av tiaziddiuretika. Det er beskrevet interaksjon med litium (18). Det hevdes også at karbamazepins metabolisme inhiberes noe (19, 20).

Studier har vist at toleranse, som skyldes både økt aktivering av karbonanhydrase og økt syntese av nytt enzym (21), kan utvikle seg etter noen måneder. Til tross for fare for toleranseutvikling er det i andre land fortsatt interesse for acetazolamid (22), og det anvendes med hell ved en rekke svært forskjellige tilstander (tab 2) (20, 22 – 51).

Anvendelse som antiepileptikum

Ny administrasjon

Intermitterende behandling er en kjent metode til å motvirke toleranseutvikling. I et kvalitetssikringsprosjekt ved Statens senter for epilepsi blir acetazolamid gitt til voksne pasienter med sikker epilepsidiagnose, uansett anfallstype, og høy anfallsfrekvens eller sikker anfallsopphopning ved menstruasjon. Prosjektet, som startet i oktober 1998, omfatter både voksne og barn. Pasienter inkluderes fortsatt. Til nå er 22 voksne inkludert. Antall inkluderte er for få og oppfølgingstiden for kort til at man kan komme med endelige konklusjoner nå. For å motvirke toleranseutvikling gis legemidlet intermitterende med full dose fra første dag, til voksne maks 750 mg ⋅ 2. Etter 14 dager seponeres hele dosen. Etter en uke starter man opp igjen med en ny 14-dagersperiode. Full effekt av acetazolamid kommer allerede etter tre dagers bruk. Virkningen vedvarer to til tre dager inn i uken uten acetazolamid.

Anvendelse i nytt lys

Hos epilepsipasienter som har vist seg vanskelige å behandle og derfor står på mange legemidler, kan det være verdt å forsøke acetazolamid som tilleggslegemiddel. For pasienter som ikke har hatt flere anfallsfrie dager etter hverandre på lenge, vil det, uansett effektens varighet, være en stor opplevelse å få to uker eller mer uten anfall.

Den intermitterende behandlingen gjør at acetazolamid kan være særlig egnet for pasienter med anfallsopphopning, enten syklisk eller i forbindelse med tilbakevendende uunngåelige situasjoner. Katamenial epilepsi er derfor en anerkjent indikasjon (4). Vel en tredel av alle kvinner med epilepsi har anfallsopphopning i follikulær fase av menstruasjonssyklus. I likhet med pasienter med paroksysmale ikke-epileptiske tilstander har også disse kvinnene god hjelp av acetazolamid (tab 2).

Stress er en kjent anfallsutløsende faktor hos epilepsipasienter. Anfallsopphopning kommer ofte i forbindelse med forventet stress, som ved eksamen, prøver eller i situasjoner der man skal yte noe ekstra. Mange bruker benzodiazepiner i slike situasjoner. Bivirkninger som også omfatter påvirkning av kognitive funksjoner, gjør imidlertid benzodiazepiner lite egnet for slike formål. Siden acetazolamid kan gis i full dose fra første dag og har en helt annen bivirkningsprofil enn benzodiazepinene, er det et godt adjuvans i perioder der pasienten har en vanskelig anfallssituasjon eller forventer en slik og i tillegg trenger hele sin intellektuelle kapasitet.

Man skal heller ikke glemme at acetazolamid brukes som profylakse ved tilstander der man forventer en ødemtilstand (30) (tab 2). En del av den tverrfaglige epilepsibehandlingen består i å oppfordre pasientene til å bryte grenser i sin livsførsel. Ikke minst oppfordres pasientene til å være fysisk aktive. Dersom pasienten ønsker å bryte grenser og slik setter seg i fare for å få ødemtilstander, f.eks. høydesyke, som kan medføre anfallsøkning, kan acetazolamid være indisert.

Fire av våre pasienter som ikke har tolerert den intermitterende acetazolamidbehandlingen, til tross for at de har hatt god anfallskontroll i 14-dagersperiodene, er satt over på topiramat, som i tillegg til andre virkningsmekanismer også hemmer karbonanhydrase. Alle disse pasientene hadde god effekt av topiramat allerede ved introduksjonsdosen. Topiramatdosen må trappes langsomt opp. Det kan derfor ta lang tid før man får vite om det har effekt. Kanskje kan effekt av acetazolamid være en indikator på at pasienten har effekt av topiramat?

Utprøvning av nye legemidler gjøres ofte bare på menn (52). Det gis derfor sjelden eller aldri opplysninger om spesiell egnethet for kvinner når et nytt antiepileptikum lanseres. Når acetazolamids egnethet for kvinner skal vurderes, må dets teratogene egenskaper has in mente (14 – 16). Imidlertid har acetazolamid andre effekter som tyder på at det kan være spesielt velegnet for kvinner: Det reduserer østrogeninduserte «spike-waves» i EEG (53), på karnivå har det vist seg å være en kjønnsforskjell i reaksjonen på acetazolamid (54), og det egner seg ved syklisk anfallsopphopning. Mye tyder således på at både preparategenskaper og administrasjonsmåte kan gjøre acetazolamid godt egnet for kvinner.

Avsluttende bemerkninger

Å behandle pasienter som ofte trenger legemidler livet ut, krever omtanke og stadig vilje til revurdering av helheten i opplegget. I markedsføring fremheves ofte nye legemidlers fortreffelighet. Etter en stund kommer rapportene om de uønskede virkningene, ev. også mangel på forventet effekt. Rapportene om bivirkninger er imidlertid etter hvert blitt lange. Irreversible bivirkninger er også rapportert (55 – 58). Edruelighet i vurdering av nye legemidler er nødvendig. Systemene for internkontroll og kvalitetsutvikling kan være en nyttig påminnelse om krav som stilles til den behandlingen vi gir våre pasienter. Systemer som sikrer at vi etterlever gjeldende regelverk betyr bl.a. at vi ved valg av legemidler hver gang foretar en avveining mellom de tilgjengelige preparatenes dokumenterbare egenskaper, pasientens behov og samfunnets behov, deriblant økonomiske overveielser. Internkontroll innbefatter også at vi fører statistikk eller innhenter opplysninger som gjør oss i stand til å evaluere den behandlingen vi gir. I begynnelsen av et nytt hundreår er ikke problemstillingen at man ikke har så mye å hjelpe seg med i epilepsibehandlingen, det er å vurdere de tilgjengelige mulighetene. Bred innsikt, ikke bare i eget spesialfelt, men også i samfunnsmedisinske problemstillinger, vil være nødvendig. Kanskje er det flere gamle legemidler enn acetazolamid som fortjener en renessanse i dette perspektivet.