Primære hjernesvulster i barnealder har ofte bedre fem- og ti-års prognose enn tilsvarende svulster hos voksne (1 – 3). Data for langtidsoverlevelse utover ti år blir imidlertid sjelden rapportert i litteraturen.Vi vil i denne artikkelen presentere våre tall for fem-, ti-, og 20-årsoverlevelse for barn operert og strålebehandlet for medulloblastom/primi- tiv nevroepitelial tumor, høygradige intrakraniale gliomer, og for lavgradige intrakraniale gliomer. Disse barna ble operert ved Rikshospitalet og strålebehandlet ved Det Norske Radiumhospital i tidsrommet 1970 – 95.
Materiale og metoder
Journalene til samtlige pasienter behandlet for intrakraniale primære hjernesvulster ved Radiumhospitalet i tidsrommet 1970 – 95 er retrospektivt gjennomgått og registrert i en database. Alle barn under 15 år som ble operert ved Rikshospitalet og deretter strålebehandlet ved Radiumhospitalet med de histologiske diagnosene medulloblastom/primitiv nevroepitelial tumor, høygradige gliomer, eller lavgradige gliomer er inkludert i denne rapporten. Barn som ikke fikk postoperativ strålebehandling og derfor ikke ble henvist til Radiumhospitalet, er ikke inkludert i denne rapport. Histologisk diagnose ble stilt ifølge vanlig rutine etter WHOs kriterier (4). Revisjon av den primære histologiske diagnose er gjort for pasienter med langtidsoverlevelse med høygradige gliomer. Postoperativ klinisk funksjonsstatus ved start av strålebehandlingen er også klassifisert etter WHOs kriterier (5). Totaloverlevelse fra radiologisk diagnosedato er beregnet ved hjelp av data fra folkeregisteret, og pasientene er fulgt frem til 30.4. 1997. Statistikkprogrammet SPSS (6) er brukt for Kaplan-Meiers og Cox” overlevelsesanalyser. P-verdier< 0,05 er vurdert som signifikante.
Behandlingsopplegg
Nevroradiologisk diagnostikk er forbedret i tidsrommet 1970 – 95. Computertomografi (CT) ble tilgjengelig fra 1975, og magnetisk resonanstomografi (MR) fra midten av 1980-årene. MR er i dag den viktigste diagnostiske metode, og muliggjør sikrere og mer nøyaktige kirurgiske inngrep. Innføring av bedre nevroanestesi, operasjonsmikroskop, ultralydaspirator for fjerning av tumor, og utstyr for bipolar koagulering samt innføring av umiddelbar postoperativ MR-undersøkelse og reoperasjon for operable pasienter som ikke er radikaloperert, vil trolig også medføre bedre behandlingsresultater på lang sikt for barn behandlet etter 1985 – 90 sammenliknet med tidligere.
Pasientene ble behandlet etter de behandlingsprotokoller som var i bruk på det aktuelle tidspunkt. Alle pasienter ble primært operert, og fikk deretter ulike kombinasjoner av høyvolt strålebehandling og/eller cytostatikabehandling.
Henvisningspraksis var at pasienter med høygradige gliomer samt pasienter med histologisk medulloblastom/primitiv nevroepitelial tumor ble rutinemessig henvist for postoperativ strålebehandling. Pasienter med lavgradige gliomer ble henvist for strålebehandling dersom nevrokirurgene vurderte prognosen som alvorligere enn vanlig. Dette er en selektert pasientgruppe siden bare om lag 40 % av pasienter operert for lavgradige gliomer i det aktuelle tidsrom ble henvist for strålebehandling.
Resultater
Vi identifiserte 115 barn med primære hjernesvulster med histologiske diagnoser medulloblastom/ primitiv nevroepitelial tumor (n = 58), høygradige gliomer (n = 14), eller lavgradige gliomer (n = 43) som ble strålebehandlet ved Radiumhospitalet i denne 25-årsperioden. Observasjonstidens lengde var minst fem år for 66 pasienter, minst ti år for 46 pasienter, minst 15 år for 30 pasienter, og 20 år eller mer for 15 pasienter. Kjønnsfordeling og pasientantall innenfor de aktuelle histologiske undergrupper er vist i tabell 1. Medulloblastom og lavgradige gliomer var hyppigst forekommende. Det var en overvekt av gutter (ratio 1,6) i forhold til jenter.
Tabell 1 Kjønn og histologisk undergruppe hos 115 barn med primære intrakraniale gliomer strålebehandlet ved Radiumhospitalet 1970 – 95
|
Histologisk diagnose
|
Gutter Antall
|
Jenter Antall
|
|
Medulloblastom/primitiv nevroepitelial tumor
|
38
|
20
|
|
Glioblastoma
|
3
|
7
|
|
Anaplastiske gliomer
|
3
|
1
|
|
Lavgradige gliomer
|
28
|
15
|
De fleste svulstene var lokalisert til bakre skallegrop, som er predileksjonsstedet for medulloblastomer og pilocytiske astrocytomer i barnealder (tab 2).
Tabell 2 Tumorlokalisasjon hos 115 barn med primære intrakraniale gliomer operert ved Rikshospitalet og strålebehandlet ved Radiumhospitalet 1970 – 95
|
Histologisk diagnose
|
Infratentoriell tumorAntall
|
Supratentoriell tumorAntall
|
OptikusgliomAntall
|
|
Medulloblastom/primitiv nevroepitelial tumor
|
53
|
5
|
|
|
Høygradige gliomer
|
3
|
11
|
|
|
Lavgradige gliomer
|
13
|
24
|
6
|
Verken alder på diagnosetidspunkt, WHO funksjonsstatus (5), supra- versus infratentoriell lokalisasjon, eller histologisk undergruppe var av signifikant prognostisk betydning for overlevelse ved multivariat Cox” analyse av dette selekterte pediatriske pasientmaterialet der alle pasienter hadde kjent histologisk diagnose. Total overlevelse hos pasienter med WHO funksjonsstatus 0 – 1 (n = 79) sammenliknet med pasienter i funk-sjonsgruppe 2 – 3 – 4 (n = 36) var heller ikke signifikant forskjellig ved univariat Kaplan-Meiers overlevelsesanalyse (fig 1).
Barn med medulloblastom og/eller primitiv nevroepitelial tumor
Pasienter behandlet for medulloblastom/ primitiv nevroepitelial tumor (n = 58) hadde 45 % beregnet 20 års total overlevelse etter operasjon og kraniospinal strålebehandling. 20-årsoverlevelsen øker til 51,5 % når pasienter som fikk stråledoser mot tumorområdet lavere enn 50 Gy (n = 20), ekskluderes fra overlevelsesanalysen (fig 2). Medulloblastompasienter behandlet med stråledoser under 50 Gy hadde en tendens til dårligere prognose (30 % langtidsoverlevelse), men forskjellen var ikke statistisk signifikant (p> 0,10 ved logranktest). Risikoen for residiv var størst de første fem årene etter diagnosetidspunktet, enkelte pasienter fikk sene residiver 8 – 9 år etter primærbehandlingen. Men alle pasienter som var residivfrie etter ti år, var helbredet for sin sykdom.
Barn med høygradige gliomer
De få pasientene med høygradige gliomer (n = 14) hadde svært høy dødsrisiko de første to år etter diagnosetidspunktet (fig 3), men 20 års estimert overlevelse var over 20 %. De tre langtidsoverlevende barna var alle jenter med supratentorielle svulster. Den yngste var ett år og hadde glioblastom, mens den andre var ti år gammel og hadde et såkalt kjempecelleglioblastom. Hos den tredje ble diagnosen anaplastisk oligodendrogliom endret til anaplastisk ependymom ved den endelige revisjon av det histologiske preparatet. Høygradige gliomer i barnealder er en sykdom med muligheter for helbredelse og langtidsoverlevelse hos noen pasienter etter kirurgi og strålebehandling.
Barn med lavgradige gliomer
Diskusjon
Generelt er pasientens alder på diagnosetidspunktet, klinisk funksjonsstatus, og histologisk diagnose viktige uavhengige prognostiske faktorer ved primære hjernesvulster hos voksne (1 – 3, 7 – 9). Våre resultater kan tyde på disse generelle prognostiske faktorene ved primære hjernesvulster hos voksne ikke har samme betydning i barnealder innenfor den selekterte pasientgruppen som ble behandlet med kirurgi og postoperativ strålebehandling. Gjerris og medarbeidere (10) fant at bare histologi og tumorlokalisasjon var av betydning for overlevelse hos barn.
Femårsoverlevelse for pasienter med medulloblastom rapporteres til 50 – 72 % etter operasjon og strålebehandling og langtidsoverlevelse i større pasientmaterialer ligger på omkring 50 – 60 % (11 – 13) hos pasienter som har fått stråledoser på 50 Gy eller høyere. Våre resultater tyder også på at adekvate stråledoser er nødvendig for overlevelse ved denne tumorform, siden bare 30 % av barna som av ulike grunner fikk tumordose lavere enn 50 Gy ble helbredet, mens 51,5 % av barna som fikk en stråledose på minst 50 Gy mot primærtumor ble helbredet. Tidspunktet for residiv var i overensstemmelse med den såkalte Collins” lov: Et eventuelt residiv vil manifestere seg innen et tidsrom som er lik barnets alder i måneder pluss ni måneder (14, 15).
Prognosen for de få barna med høygradige gliomer var alvorlig, men en 20 år overlevelse på over 20 % er likevel vesentlig bedre enn overlevelsen hos voksne med slike hjernesvulster, der tiårsoverlevelsen ved høygradige gliomer er mindre enn 10 % (16, 17).
Lavgradige gliomer er en heterogen sykdomsgruppe med tendens til anaplastisk dedifferensiering over tid, og prognosen er sterkt aldersavhengig (9, 18). Median overlevelse for voksne pasienter ligger omkring åtte år (9), mens barna i vårt materiale hadde median overlevelse lengre enn 20 år. Optikusgliomer har oftest god prognose med eller uten strålebehandling, men senresidiv forekommer (1). Pilocytiske astrocytomer i barnealder er hyppig lokalisert til bakre skallegrop (1). Dersom tumor ikke infiltrerer hjernestammen, er makroskopisk radikaloperasjon ofte mulig (1). Likevel kunne det inntreffe sene residiver både ved supratentoriell og infratentoriell tumorlokalisasjon av lavgradige gliomer. Våre langtidsresultater kan tyde på at lavgradige gliomer oppstått i barnealder er en fredelig, men likevel kronisk neoplastisk sykdom med risiko for progrediering og død dekader etter primærdiagnosen. Pasientgruppen er imidlertid liten og utgjør omkring 40 % av alle barn med lavgradige gliomer; den er dermed selektert, og er neppe representativ for hele barnegruppen med lavgradige gliomer. Sikre generelle konklusjoner om langtidsprognosen for barn med lavgradige gliomer kan derfor ikke trekkes ut fra vårt materiale, der alle pasientene fikk postoperativ strålebehandling.
Barn som får strålebehandling mot sentralnervesystemet, har en til dels betydelig risiko for sene stråleskader (19 – 22), med veksthemning (22) samt psykomotoriske (21) og endokrine (19, 20) utfall som ofte viser tendens til forverring med tiden. Generelt er slike skader mer uttalt jo yngre barnet er på tidspunktet for strålebehandling (21, 22), og øker med fraksjonsdose, med totaldose, og med det strålebehandlede hjernevolum (19, 22). Rene overlevelsesanalyser sier lite om livskvalitet og funksjonstilstand. Det er grunn til å tro at mange, kanskje de fleste av våre langtidsoverlevende pasienter, sliter med plagsomme følgetilstander (23) etter sykdom og behandling, og særlig da etter strålebehandlingen. Svært få pasienter med medulloblastom (24) eller høygradige gliomer (25) vil imidlertid overleve sin sykdom etter kirurgi alene. Senskader etter strålebehandling mot hjernen er likevel så alvorlige hos barn under 3-(5)-årsalderen (21, 24, 25) at denne behandlingen vanskelig kan ansees som etisk forsvarlig ved hjernesvulster hos barn under tre års alder. Større barn og voksne vil vanligvis tåle strålebehandling mot hjernen bedre, men trenger regelmessig livslang endokrinologisk etterkontroll og eventuell hormonell substitusjon dersom hypothalamus eller hypofyse er strålebelastet. Våre resultater samsvarer godt med et stort dansk materiale (10), og viser at mange barn kan oppnå langtidsoverlevelse etter kirurgi og strålebehandling for primære hjernesvulster.
