Hemolyse, økning i konsentrasjonen av leverenzymer og trombocytopeni kan oppstå hos gravide. Weinstein betegnet tilstanden HELLP-syndrom (H = hemolysis, EL = elevated liver enzymes, LP = low platelets) (hemolyse, økte leverenzymer, lavt blodplatetall) (1). HELLP-syndromet klassifiseres enten som en atypisk form for preeklampsi eller som en komplikasjon til alvorlig preeklampsi.
Den klassiske lesjonen i leveren ved et HELLP-syndrom er fibrinavleiring i leversinusoidene. Dette kan stenge for blodstrømmen i leveren og føre til periportal nekrose. Ved akutt fettlever, derimot, som er en differensialdiagnose, er det nekrose sentralt i leverparenkymet (2, 3).
Denne artikkelelen gir en oversikt over HELLP-syndromet. Patogenese, diagnose og behandling blir bl.a. diskutert.
Forekomst
Forekomsten av HELLP-syndromet er avhengig av hvilke diagnostiske kriterier som brukes. Det er oppgitt at 10 – 20 % av gravide med alvorlig preeklampsi utvikler HELLP-syndrom (4), men insidensen er trolig høyere fordi diagnosen ikke stilles (5). I Norge har Medisinsk fødselsregister fått melding om HELLP-syndromet fra 1988. Frem til og med 1996 var det meldt 432 tilfeller (Irgens, personlig meddelelse).
Det klassiske HELLP-syndromet er karakterisert ved hypertensjon, proteinuri, magesmerter, patologisk leverfunksjon og lavt platetall. Sykdomsbildet kan også presentere seg atypisk. Både magesmerter og hypertensjon kan mangle. Tilstanden kan forveksles med virussykdom og galleveislidelse (3, 4). Om lag 70 % av tilfellene av HELLP-syndrom oppstår før fødselen, som regel før 37. svangerskapsuke. 15 % oppstår allerede i 2. trimester. Resten utvikler seg etter fødselen (4, 6).
Patofysiologi
Den tilgrunnliggende årsak til HELLP-syndromet er ukjent. Mangelfull invasjon av trofoblast ned i myometriedelen av spiralarteriene og redusert perfusjon i placenta sees som ved preeklampsi også ved HELLP- syndromet (7). I tidlig fase av et HELLP-syndrom er det trolig forstyrrelse i koagulasjonssystemet lokalt i placenta (8). Det er beskrevet økt konsentrasjon av tromboplastin og plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) hos gravide med HELLP-syndrom. Økt plasmakonsentrasjon av PAI-1 kan reflektere mangelfull fibrinolyse i placenta og redusert mikrosirkulasjon her (8). Aktivert protein C-resistens er assosiert med trombose i placenta og til HELLP-syndrom (4, 9, 10).
Iskemi i placenta bidrar til at det blir frigitt tromboksan, angiotensin, prostaglandin F2 og endotelin, som forårsaker vasokonstriksjon. Det er samtidig mindre produksjon i placenta av vasodilatatorer som prostasyklin, prostaglandin E2 og nitrogenoksid (11). I placenta vil immunkomplekser aktivere komplementsystemet, med påfølgende frisetting av anafylaktiske og kjemotaktiske faktorer som videre aktiverer leukocytter og makrofager. Dermed blir det frigitt cytokiner som interleukin-1, interleukin-6 og tumornekrosefaktor- α (TNF- α ). Disse når ut i den generelle sirkulasjon og forårsaker endotelskade (6, 12).
Både genetiske og immunologiske faktorer bidrar til endotelskade. For eksempel er produksjonen av lipooksygenasemetabolitten fettsyren 12-hydroksyeikosatetraenolsyre (12-HETE) redusert hos gravide som utvikler hypertensjon (13). Cytokiner kan indusere lipolyse, øke produksjonen av fettsyrer i leveren og hemme fettsyreoksidasjon og ketogenese og føre til økt triglyseridsyntese i leveren. Ved preeklampsi og særlig ved HELLP-syndromet er det påvisbare fettdråper i hepatocyttene (7). Så vel lipidperoksider og dysfunksjonell lipidmetabolisme som unormal leverfunksjon medvirker i patogenesen av HELLP-syndromet (7). Karspasme og økt arteriell motstand i leveren kan føre til hypoperfusjon i leverkarene og hypoksisk leverskade (3, 4, 14, 15). Flekkvise, uregelmessige blødninger i leveren med fibrinavleiring tyder på TNF- α -indusert skade (3). Fibrin og blodplater blir deponert på endoteloverflaten. Det fører til redusert blodgjennomstrømming i små blodkar og til hemolytisk anemi, økte leverenzymer og lavt blodplatetall ved et HELLP-syndrom (16). Ved endotelskade frigis tromboplastin, som aktiverer intravaskulær koagulasjon og fibrinolyse. Dette fører til økt konsentrasjon av fibronektin og D-dimer og eventuelt til trombocytopeni i mors blod (17).
Biokjemi og laboratoriefunn
Under sykdomsprosessen frigjøres leverenzymer: laktatdehydrogenase (LD), aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT).
Serumkonsentrasjonen av disse enzymene øker tidlig i sykdomsforløpet. Senere øker også serumkonsentrasjonen av bilirubin. Dersom alkalisk fosfatase (ALP) og gamma-glutanyl-transferase ( γ -GT) begge er økt, er det et sikkert tegn på leverskade (18). LD og blodplatetallet er de beste tester til å vurdere graden av et HELLP-syndrom og til overvåking av tilstanden (11, 19). Økt LD-konsentrasjon og lav haptoglobinkonsentrasjon kan være uttrykk for hemolyse ved HELLP-syndrom (17).
Enzymer fra andre organer
Alkalisk fosfatase finnes hovedsakelig i leveren og placenta. Økt mengde av LD og bilirubin i serum er sannsynligvis mer uttrykk for hemolyse enn graden av leveraffeksjon (18). ASAT finnes også i hjerte- og skjelettmuskulatur, i nyrer, pancreas og i erytrocytter. Hemolyse forårsaker økt konsentrasjon av ASAT i serum, men celleskade i andre organer vil også indusere enzymøkning (18). Muskelskade kan forårsake økt ALAT-konsentrasjon, men ALAT betraktes likevel som en mer spesifikk markør på leverskade enn ASAT og LD (18). Enzymnivået er derfor ikke spesifikt for grad av leverskade (2).
S-glutationtransferase frigjøres raskt til blodet ved leverskade og er en mer sensitiv markør på akutt leverskade ved HELLP-syndrom enn ALAT, men nytteverdien av denne parameter i behandling og oppfølging må bekreftes (18).
Klassifikasjon
Trombocyttpartikkelkonsentrasjon (TPK) under 150 × 109/l defineres som trombocytopeni hos gravide (4, 20). HELLP-syndromet kan defineres som klassisk eller fullt utviklet og som partielt HELLP-syndrom. En stringent definisjon på et fullt utviklet HELLP-syndrom er LD ≥ 600 IE/l, ASAT ≥ 70 IE/l og blodplatetall ≤ 100 × 109/l (2, 14, 21 – 23). Andre bruker mindre strenge kriterier for HELLP-diagnosen, slik at partielle HELLP-syndromer omtales som HELLP (21). Alternativt kan blodplatetallet legges til grunn for klassifikasjon av HELLP-syndromet. Det danner basis for det såkalte Mississippi-trippelklassesystemet (tab 1) (4).
Tabell 1 Det såkalte Mississippi-trippel-klassesystemet tar alene med blodplatetallet for klassifisering
|
Klasse I
|
TPK < 50 × 109/l
|
|
Klasse II
|
50 × 109/l< TPK < 100 × 10 9 /l
|
|
Klasse III
|
100 × 109/l< TPK < 150 × 10 9 /l
|
Klassifikasjonen kan være til hjelp i behandlingen, ved at den gir uttrykk for sykdomsgraden (24).
Kliniske symptomer
De fleste som utvikler HELLP-syndrom, har hypertensjon og proteinuri (24). 90 % av pasientene har smerter i øvre del av abdomen, særlig i øvre høyre kvadrant. Smertene skyldes patologiske forandringer, blødning og nekrose (3). Om lag halvparten har kvalme eller oppkast (4, 25). Enkelte gravide med HELLP-syndrom kan ha generelle kramper og sågar gastrointestinal blødning (4). Om lag 5 % utvikler icterus (26).
HELLP-syndromet kan være atypisk. Hypertensjon og proteinuri mangler hos 15 % – 20 % av pasientene (3, 24). Magesmerter kan også mangle. Trombocyttallet er ikke altid lavt, men fallende, og leveraffeksjonen kan være lavgradig. En gravid som føler seg uvel og har et sykdomsbilde som kan minne om virussykdom, kan ha et HELLP-syndrom (4, 24). Forhøyet D-dimer hos en pasient med preeklampsi (før og etter fødsel) er en risikofaktor for utvikling av HELLP-syndrom (24, 27).
Utredning
Ved mistanke om HELLP-syndrom bør det tas leverprøver. Dessuten tas blodutstryk, LD og haptoglobin med tanke på hemolyse (11, 24). Konsentrasjonen av LD i serum er ofte betydelig forhøyet; senere i sykdomsutviklingen øker også konsentrasjonen av s-bilirubin (4, 24). Ved HELLP-syndrom finnes skadede røde blodceller, såkalte burrceller eller echinocytter i perifert blod. Retikulocyttallet øker betydelig ved hemolyse (28). Det kan dessuten være hemoglobinuri (4).
Gjennomsnittskonsentrasjonen av haptoglobin i serum i 3. trimester av svangerskapet hos friske gravide er 1,32 g/l ved 32. – 33. uke og 1,39 g/l ved 38. – 39. uke (29). Ved nedbrytning av røde blodceller vil haptoglobin bindes til hemoglobin og deretter fjernes via det retikuloendoteliale system. S-haptoglobin under 1 g/l kan være uttrykk for hemolyse (27). Ved kraftig hemolyse vil haptoglobinkonsentrasjonen nærme seg null.
Morbiditet og mortalitet
Komplikasjoner ved HELLP-syndromet er blødning og nekrose i lever, eventuelt leverruptur, akutt nyresvikt, lungeødem, koagulasjonsforstyrrelser, placentaløsning, eventuelt eklampsi og hjerneskade. Abruptio placentae oppstår hos ca. 20 % (3, 18, 30). Det er også observert hypertensiv retinopati og amblyopi (31). Eklampsi som oppstår tidlig i svangerskapet, er ofte assosiert med HELLP-syndrom (4).
Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) og fibrinolyse kan også komplisere et HELLP-syndrom. Frekvensen av dette er angitt til 4 – 38 % (7). Dersom det brukes sensitive diagnostiske metoder, er det antatt at alle med HELLP-syndrom har en viss grad av disseminert intravaskulær koagulasjon (23, 32).
Det er oppgitt mødremortalitet på inntil 25 % ved HELLP-syndrom (33). Internasjonal litteratur generelt rapporterer likevel mødremortalitet på 3 – 5 % (34). Risikoen for mødredødsfall er størst ved ekstrem hypertensjon, fulminant hemolyse og leverskade manifestert med icterus og svært høye konsentrasjoner av ALAT, ASAT og LD og lave blodplatetall. Dessuten er det økt risiko ved komplikasjoner som for tidlig løsning av placenta og eklampsi (35, 36). Sibai og medarbeidere rapporterte fem mødredødsfall blant 442 gravide med HELLP-syndrom (30). Et Medline-søk identifiserte 54 mødredødsfall assosiert med dette syndromet – 60 % i klasse 1 HELLP-syndrom, 356 i klasse 2 og 4,4 % i klasse 3. Hjerneblødning, hjertestans, disseminert intravaskulær koagulasjon, respirasjonssvikt, nyresvikt, sepsis, blødning i lever og hypoksisk hjerneskade var dødsårsaker (36).
En bidragende årsak til mødredødsfall er at diagnosen HELLP-syndrom blir stilt for sent (i over 50 % av tilfellene) (36). Kortikosteroidbehandling er gunstig: Etter at man begynte å behandle gravide med HELLP-syndrom med kortikosteroider, er det ikke rapportert mødredødsfall (36).
Perinatal mortalitet ved HELLP-syndrom er anslått til 6 – 37 %. De fleste perinatale dødsfall skyldes for tidlig løsning av placenta, asfyksi hos fosteret og/eller prematuritet (4, 5, 23, 30).
Klinisk forløp og forløsning
Det kliniske bildet ved et HELLP-syndrom er uforutsigbart. Det kan utvikle seg raskt, med reduksjon av antall blodplater og økende leverskade, eller holde seg stabilt med lett reduksjon av antall blodplater i perifert blod. Dersom pasientens tilstand er ustabil tidlig i svangerskapet, gis celeston chronodose eller eventuelt deksametason i 48 timer for å bedre fosterets lungemodning (4). Fosterets tilstand bør overvåkes med kardiotokografi og eventuelt blodstrømsmålinger (4).
HELLP-syndromet er en risiko for fosteret pga. mulige komplikasjoner hos mor (særlig for tidlig løsning av placenta, lungeødem, nyresvikt og leverhematom) (2, 25). Ved alvorlig preeklampsi har selv relativt modne fostre (svangerskapsvarighet> 32 – 34 uker) generelt ikke nytte av konservativ behandling (37). Ved et HELLP-syndrom er det derfor vanlig å forløse med keisersnitt dersom tilstanden kompliserer alvorlig preeklampsi i 32. – 34. svangerskapsuke (4, 7). Pasienten bør stabiliseres (regulere blodtrykk og væskebalanse), og eventuelle kramper skal behandles (diazepam, dihydralazin og/eller magnesiumsulfat) før forløsning (36, 38).
Konservativ behandling av et partielt HELLP-syndrom mellom 24. og 36. svangerskapsuke bedrer den neonatale status ved at svangerskapslengden øker. To doser på 12 mg betametason gitt med 12 timers mellomrom er effektiv stabiliserende behandling (36, 39). Som kjent reduserer betametason slag til slag-variasjonen i kardiotokografimønsteret (40). Kortikosteroidbehandling mellom 24. – 37. uke stabiliserer HELLP-syndromet og bedrer både den kliniske tilstanden og laboratorieprøvene (39, 41). Enkelte advarer likevel mot konservativ behandling fordi tilstanden kan forverres på kort tid hos mange.
Dersom blodplatetallet er over 100 × 109/l, kan epiduralanestesi benyttes under forløsning. Ved blodplatetall over 40 × 109/l er det usannsynlig at det vil blø mer enn vanlig i tilslutning til fødselen. Ved koagulasjonsavvik gis plasma og ved blodplatetall under 20 × 109/l bør det også gis transfusjon med trombocytter (4).
Gjentakelsesrisiko
Gjentakelserisikoen av et HELLP-syndrom er 3 – 4%. Risikoen er angitt forskjellig, avhengig av definisjon (3). En rapport angir en gjentakelsesrisiko på 20 % dersom trombocyttall< 100 × 109/l ble lagt til grunn for diagnosen. Ved HELLP-syndrom som starter tidlig i svangerskapet (<32. uke), var gjentakelsesrisikoen 42 % i neste svangerskap (42).
Forløp etter fødselen
Et HELLP-syndrom i tilslutning til forløsning er mest uttalt de første 24 timer. Blodplatetallet faller vanligvis de første 24 – 48 timer. LD-konsentrasjonen er da på det høyeste (11). HELLP-syndromet vil gå tilbake hos de fleste i løpet av de første 48 timer etter forløsning. Fjerde døgn etter forløsning skal det vanligvis være tydelig stigning av blodplatetallet og fall i LD-konsentrasjonen. En kvinne med et alvorlig HELLP-syndrom før forløsning kan imidlertid ha et lengre sykdomsforløp (4, 36, 43). Behandlingen er altså avhengig av den kliniske tilstand og oppholdet i avdelingen vurderes individuelt (36).
Post partum HELLP-syndrom
Om lag 30 % av tilfellene av HELLP-syndrom oppstår etter fødselen, og oftest innen de første 48 timer etterpå (4, 43). En kvinne med HELLP-syndrom etter fødselen bør overvåkes nøye neste to døgn med leverprøver, Hb, trombocytter, fibrinogen og D-dimer (4). Randomiserte studier har vist at behandling med kortisonpreparat bedrer den kliniske tilstand ved post partum HELLP-syndrom (44, 45). Blodtrykket, graden av hypertensjon, leverskade og proteinuri legges til grunn for å vurdere når pasienten kan forlate sykehuset (klinisk skjønn).
Videre oppfølging
Kvinner som tidligere har hatt HELLP-syndrom, kan bruke p-piller (18, 32). Hos 40 % av kvinner med alvorlig preeklampsi er det hematolgiske avvik som gir økt risiko for trombose, særlig ved preeklampsi som oppstår tidlig i svangerskapet (46). Det bør derfor vurderes å utrede en kvinne som har hatt HELLP-syndrom på koagulasjonsdefekter. En kvinne med trombofili som har hatt HELLP-syndrom, bør sannsynligvis ikke bruke p-piller. Hos kvinner med tidligere HELLP-syndrom som har faktor V-Leiden-mutasjon og aktivert C-resistens kan det være nyttig å gi lavdose acetylsalisylsyre-profylakse i kombinasjon med lavmolekylært heparin i neste svangerskap (4, 10, 47).
Oppsummering
–10 – 20 % av gravide med alvorlig preeklampsi utvikler HELLP-syndrom
–70 % av tilfellene av HELLP-syndrom debuterer før fødselen, 15 % allerede i 2. trimester
–Øvre abdominalsmerter, hypertensjon og proteinuri er karakteristisk for symptomene ved HELLP-syndromet
–Biokjemisk vil det påvises patolgiske leverprøver (ASAT, ALAT og LD)
–Ved hemolyse finnes det unormale røde blodceller i blodutstryk, høy LD og lav haptoglobin, eventuelt økt s-bilirubin
–HELLP-syndromet kan være atypisk – både hypertensjon, magesmerter og proteinuri kan mangle
–Ved et fullt utviklet HELLP-syndrom er behandling ofte keisersnitt etter stabilisering av den kliniske tilstanden
–Et partielt HELLP-syndrom som debuterer tidlig i svangerskapet, kan eventuelt observeres. Behandling med kortikosteroider (celeston chronodose eller deksametason) er gunstig både for den kliniske tilstand, for lungemodningen til fosteret og for de hematolgiske avvik
–En kvinne som har hatt et HELLP-syndrom, bør utredes på trombofili. Hos slike kan det være aktuelt å behandle med acetylsalisylsyre og lavmolekylært heparin i neste svangerskap
–En kvinne med tidligere HELLP-syndrom bør kunne bruke p-piller om hun ikke har trombofili
