Metformin (Glucophage, Metformin) er et antidiabetikum av biguanidgruppen, og det har tidligere vært grundig omtalt i Tidsskriftet (1 – 3). Tidligere var flere biguanider i bruk, men disse ble trukket tilbake fra markedet etter at det ble kjent en assosiasjon til alvorlig laktacidose. Metformin har vært tilgjengelig helt siden stoffet ble introdusert i 1950-årene, men bruken har i lange perioder vært liten. I løpet av siste tiår har metformin fått en renessanse, trolig på grunn av dokumentert virkning på metabolsk regulering (2, 4, 5), kliniske endepunkter (6) og økende forekomst av type 2-diabetes i befolkningen. I Norge er fortsatt glibenklamid det klart mest brukte perorale antidiabetikum, mens metformin har hatt størst økning i forbruk de siste fem år (tab 1) (7).
Tabell 1 Bruk av perorale antidiabetika i Norge 1994 – 98 (Norsk Medisinaldepot) (salg angitt i definerte døgndoser (DDD) per 1 000 innbyggere per døgn)
|
1994
|
1995
|
1996
|
1997
|
1998
|
|
Metformin (2 g)
|
0,64
|
0,80
|
1,04
|
1,32
|
1,76
|
|
Glibenklamid (7 g)
|
4,8
|
4,8
|
4,9
|
4,9
|
4,6
|
|
Klorpropamid (0,375 g)
|
0,09
|
0,07
|
0,06
|
0,05
|
0,05
|
|
Glipizid (10 mg)
|
1,2
|
1,4
|
1,6
|
1,8
|
1,9
|
|
Glimepirid (2 mg)
|
|
|
|
0,04
|
0,94
|
|
Akarbose (0,3 g)
|
|
0,06
|
0,32
|
0,38
|
0,43
|
Pasienten. 72 år gammel kvinne med kjent hjertesvikt og 20-årig sykehistorie med angivelig velregulert diabetes mellitus type 2. Hun ble innlagt i medisinsk avdeling etter ett døgns sykehistorie med oppkast, diaré, redusert allmenntilstand og hypoglykemi. Anamnestiske opplysninger utover dette manglet. Av fast medikasjon brukte hun Lasix 90 mg + 30 mg, Daonil 7,0 mg + 3,5 mg og Glucophage 1 g ⋅ 3.
Ved innkomst var pasienten bevisst, men somnolent og gjorde bare delvis rede for seg. Hun angav at hun var blitt blind. Hun hyperventilerte med respirasjonsfrekvens 44/min. Blodtrykk 90/50 mm Hg, puls 50/min, regelmessig. Temperatur 35,4 ˚C. Supplerende undersøkelser viste pH 6,84, p CO2 (a) 1,87 kPa, p O2 (a) 11,74 kPa, standard bikarbonat 2,3 mmol/l, BE − 28,4, aniongap 42,5 og s-kreatinin 641 mmol/l. S-glukose 2,8 mmol/l. Normal s-kalium og s-natrium.
Tilstanden ble oppfattet som akutt nyresvikt og sannsynlig metforminassosiert laktacidose. Pasienten ble overflyttet intensivavdeling og ble der bradykard med hjertefrekvens 30/min. Egenrespirasjonen ble svakere, oksygenmetningen falt og hun fikk behov for assistert ventilasjon. Hun fikk atropin intravenøst, men utviklet asystoli. Det ble startet hjertekompresjon, og hun fikk tilbake sin sinusbradykardi. I påvente av isoprenalindrypp ble det gitt ekstern pacemakerbehandling. Pasienten fikk så akseptabel sinusrytme, ble intubert og tilkoblet respirator, men var avhengig av pressoraminer og holdt da et systolisk blodtrykk på rundt 100 mm Hg.
Til tross for behandling med 4 250 ml Tribonat første døgn, steg pH kun til 6,9. Pasienten hadde første døgn vedvarende anuri, og dialyse ble startet. pH-nivået ble raskt normalisert og forble normalt. Etter tre timer daglig dialyse i 11 døgn kom diuresen i gang, da med s-kreatininverdier rundt 300 mmol/l, samtidig som det ble gitt store doser slyngediuretika.
Hun utviklet i forløpet pneumoni, som ble antibiotikabehandlet. Visustapet, som etter hvert ble bedre, ble oppfattet som en kombinasjon av diabetisk og iskemisk retinopati.
Etter 16 respiratordøgn våknet pasienten til, ble ekstubert og gradvis mobilisert før hun ble overflyttet sengepost, uten klare sekveler. Pasienten døde uventet på sengepost etter fem døgn. Obduksjon ble ikke utført.
Patofysiologi
Mekanismen bak metforminassosiert laktacidose er ikke fullstendig klarlagt, slik heller ikke virkningsmekanismen for metformin er det (8). Hovedeffekten av metformin er hemming av glukoneogenesen i lever, men økt opptak av glukose og lagring av glykogen samt redusert fettsyreoksidasjon bidrar sannsynligvis også. Virkningen er avhengig av tilstedeværelsen av insulin, og metforminbehandling reduserer insulinnivået. Effekten kan derfor være resultat av økt insulinfølsomhet i leveren (4). Et annet bidrag til effekten er økt anaerob glukosemetabolisme i tynntarmsceller, med frigivelse av laktat til portalsirkulasjonen. Laktat tas opp i leveren og omdannes til glykogen, men når kapasiteten overskrides, kommer det over i perifert blod. Både basalt og postprandialt sees et lett økt nivå av laktat i serum hos pasienter som er blitt behandlet med metformin, men dette sees også regelmessig hos overvektige og hos pasienter med diabetes mellitus uten slik behandling. Laktatteorien styrkes av at metformin bindes med høy affinitet til proteiner i celler i gastrointestinaltractus og inngår i enterohepatisk sirkulasjon (1, 4).
Sammenhengen mellom metforminkonsentrasjon og laktatkonsentrasjon er kompleks, og det tyder på interaksjon mellom flere faktorer (9). Hypoksi i tarm oppstår tidlig ved sirkulasjonssvikt på grunn av prioritering av vitale organer (hjerne, hjerte, nyrer), og kan være en kofaktor (10). Biguanidene har negativ inotrop effekt som kan være av betydning ved intoksikasjon (11). Leverens evne til å fjerne laktat fra sirkulasjonen er også avgjørende. Insulinmangel og lav intracellulær pH i hepatocyttene som følge av hyperlaktatemi og hyperkapni reduserer denne kapasiteten (12).
Diagnose
Laktacidose er definert som metabolsk acidose med pH mindre enn 7,35 og høyt aniongap, med s-laktat over 5 mmol/l (13). Ketoacidose er viktigste differensialdiagnose ved diabetes. Teoretisk er alle former for laktacidose resultat av anaerob nedbrytning av glukose, men i praksis kan forstyrrelsen inndeles i type A (anaerob) og type B (aerob). Type A er vanligst og skyldes primær hypoksi, hovedsakelig på grunn av sirkulasjonssvikt. Ved type B er det økt produksjon av laktat av ulike metabolske årsaker (tab 2). Alvorlig laktacidose medfører sirkulasjonssvikt, dermed en kombinasjon av type A og type B. Symptomene er uspesifikke, med kvalme, oppkast, magesmerter, diaré, hyperventilering og nedsatt bevissthet.
Tabell 2 Årsaker til laktacidose (13)
|
Type A
|
Type B
|
Sirkulasjonssvikt
Kardiogent sjokk Septisk sjokk |
Hypoglykemi
|
|
Epileptiske anfall
|
|
Diabetes mellitus
|
|
Alvorlig anemi
|
Leversvikt
|
|
Kolera
|
Intoksikasjoner
Salicylater Alkohol Biguanider |
|
Mitokondrieenzymdefekter
|
|
Karbonmonoksid- og cyanidforgiftning
|
|
Malignitet
|
|
Bakteriell overvekst i tarm (D-laktat)
|
Arterielle blodgassanalyser gir et godt bilde av oksygeneringen i lungene, men ikke av oksygenering og syre-base-status i vevene. Til det kreves i tillegg blodgassanalyse fra blandet venøst blod, som gir et riktigere bilde av intracellulær pH (14).
Vår pasient presenterte en alvorlig metabolsk acidose med høyt aniongap. Dessverre ble det ikke utført analyser av laktat eller metformin i blod. Anamnese og funn samt utelukkelse av andre mulige årsaker gjorde metforminassosiert laktacidose overveiende sannsynlig.
Behandling
Behandlingen av metforminassosiert laktacidose består i stabilisering av sirkulasjonen, korreksjon av acidosen og eliminasjon av medikamentet (11, 15).
Korreksjon av acidose og hyperlaktatemi
Nytten av bikarbonat er omdiskutert. Korrigering av intracellulær pH er viktig for myokardcellenes inotropi og følsomhet for katekolaminer, samt for levercellenes kapasitet for opptak av laktat. Administrasjon av bikarbonat øker arteriell pH, men det er vist paradoksal reduksjon av pH intracellulært, i blandet venøst blod og i cerebrospinalvæske (10, 14, 16). Dette skyldes trolig at tilførsel av bikarbonat under anaerobe forhold gir økning i p CO2 i venøst blod. Ved ren type B-laktacidose uten hypoksi har sannsynligvis ikke behandlingen samme paradoksale effekt, og kan være til nytte (10, 17).
Bikarbonat gir imidlertid en natriumbelastning som kan føre til hypernatremi og hyperosmolaritet, og gir en venstreforskyvning i hemoglobinets dissosiasjonkurve, med potensielt redusert oksygentilbud i vevene (10, 11, 17). Andre buffere som gir mindre CO2-belastning har vist positive resultater, men er ikke tatt i bruk i klinisk praksis (10). Intuberte pasienter bør hyperventileres for å kompensere den metabolske acidosen (12).
Insulin kan være effektivt i behandlingen av laktacidose, ved å øke leverens kapasitet for laktatekstraksjon gjennom aktivering av enzymene pyruvat-dehydrogenase og glykogen-syntase. Behandling med 10 – 20 enheter insulin hver 4. time, med glukoseinfusjon ved hypoglykemi, har i studier vist bedre overlevelse enn behandling med bikarbonat, men resultatene er ikke entydige (12).
Dikloroacetat er et medikament som stimulerer enzymet pyruvat-dehydrogenase, og kan dermed teoretisk øke leverens kapasitet for omdanning av laktat (18). Medikamentet har vist lovende resultater i eksperimentelle modeller og positiv effekt på pH og s-laktat i kliniske forsøk, men det har ikke vært noen reduksjon i mortalitet, og midlet har ikke fått noen klinisk anvendelse (12, 15).
Eliminasjon av metformin
Ved akutt overdosering av metformin anbefales administrasjon av medisinsk kull (15). Gjentatt kulldosering vil trolig være effektivt ved kronisk forgiftning, ved å blokkere enterohepatisk sirkulasjon. Metformin utskilles hovedsakelig uomdannet i nyrene, det har lavt distribusjonsvolum og lav proteinbinding, og er derfor velegnet for eliminasjon ved hemodialyse. Selv om dialyse raskt senker serumnivået av metformin, vil det kunne være toksiske konsentrasjoner av medikamentet i celler i gastrointestinaltractus, med langsom overgang til blod, og behov for gjentatt eller kontinuerlig dialyse eller hemofiltrasjon (9, 15, 19).
I behandlingen av vår pasient erfarte vi ingen effekt av store mengder bikarbonat gitt i akuttfasen. Dopamin- og adrenalininfusjoner i høye konsentrasjoner kunne ikke stabilisere sirkulasjonen. Først etter igangsatt dialyse snudde det kliniske bildet, med normalisering av pH og stabilisering av sirkulasjonen. Etter vår erfaring er nytten av rask dialyse ved metforminassosiert laktacidose stor.
Prognose og forekomst
Mortaliteten ved alvorlig laktacidose er i ulike arbeider anslått til 50 % (4, 11, 12). Overlevelsen er mer avhengig av tilgrunnliggende lidelse og generell helsetilstand enn av nivå av metformin og laktat (9). En prospektiv undersøkelse av 126 pasienter med laktacidose av ulike årsaker viste 59 % overlevelse første døgn, men bare 17 % av pasientene ble utskrevet fra sykehuset i live (20). Risiko for død som følge av metforminassosiert laktacidose er undersøkt i en rekke studier og anslått til 0,024 per 1 000 pasientår, som tilsvarer mortaliteten på grunn av alvorlig hypoglykemi etter behandling med sulfonylurea (21). Mulighetene for effektiv behandling av den utløsende årsak ved hemodialyse gjør at prognosen ved metforminassosiert laktacidose kan være bedre enn for andre kategorier av laktacidose.
Forekomsten av metforminassosiert laktacidose er sannsynligvis underrapportert. På bakgrunn av innrapporterte tilfeller i USA og Canada er det estimert en insidens på 0,05 – 0,09 per 1 000 pasientår (22). De siste årene er det rapportert flere tilfeller av akutt selvpåført intoksikasjon, et problem som må forventes å øke med økt utbredelse av medikamentet (9, 12, 15).
Kontraindikasjoner
I nesten alle tilfeller av metforminassosiert laktacidose er metformin brukt til tross for kjente kontraindikasjoner (1, 4, 23). Nyresvikt er viktigste kontraindikasjon, og medikamentet bør ikke forskrives til pasienter over 80 år (22). Alle tilstander som kan utløse nyresvikt, redusere vevsperfusjon eller redusere leverens kapasitet for opptak av laktat, er regnet som kontraindikasjoner, men betydningen av disse er omdiskutert (23, 24). En undersøkelse av forskrivningspraksis i Storbritannia viste at det forelå kontraindikasjoner i streng forstand hos over halvparten av metforminbehandlede pasienter som fortløpende ble innlagt i en diabetesklinikk, de aller fleste med iskemisk hjertesykdom (23). Medikamentet må brukes med varsomhet i kombinasjon med medikamenter som kan utløse nyresvikt, spesielt ACE-hemmere og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (25). Insulin bør erstatte metformin ved store kirurgiske inngrep, generell anestesi og alvorlig interkurrent sykdom som kan gi akutt nyresvikt eller sirkulasjonssvikt (23, 26). Type 2-diabetikere har høy forekomst av risikofaktorer, og behandlingen må derfor alltid monitoreres nøye.
Vår pasient brukte maksimalt anbefalt døgndose av metformin og hadde lett hjertesvikt, men hadde ellers ikke erkjente kontraindikasjoner mot metformin. Sykehistorien taler for en akutt interkurrent sykdom, sannsynligvis gastroenteritt, som sammen med diuretikabehandling forårsaket dehydrering og akutt nyresvikt. Sannsynligvis forelå en diabetisk nefropati med begynnende kronisk nyresvikt. Kreatininnivået hadde vært lett stigende til 125 mmol/l ved kontoll tre måneder før det inntrufne, med tidligere verdier opptil 80 mmol/l.
Røntgenkontrastmidler og metformin
De siste årene har det vært rapportert flere dødsfall av metforminassosiert laktacidose ved bruk av intravenøse røntgenkontrastmidler, og det er blitt anbefalt seponering av medikamentet 48 timer før og etter slik undersøkelse (27, 28). Flere forfattere mener at anbefalingene er for strenge. Nesten alle tilfeller av metforminassosiert laktacidose etter bruk av intravenøse kontrastmidler har oppstått der det har foreligget kontraindikasjoner mot metformin (29). Metformin er ikke nefrotoksisk, heller ikke i kombinasjon med kontrastmidler (30). Kombinasjonen er derfor først farlig dersom kontrastmidlet forårsaker akutt nyresvikt. På denne bakgrunn virker det rimelig at røntgenkontrastundersøkelse kan utføres uten forsinkelse når metformin seponeres, slik produsentene av metformin nå anbefaler (31). Nyresvikt forårsaket av røntgenkontrastmidler manifesteres raskt, og dersom kreatininnivået er normalt etter 48 timer, kan behandling med metformin startes opp på ny.
