Akutte porfyrisygdomme

Klassifikation af porfyrisygdomme

Porfyrisygdommene har siden århundredets begyndelse været genstand for forskellige – ofte indbyrdes modstridende – klassifikationsforsøg, som overvejende har været baseret på kliniske forløbsformer kombineret med påvisning af forskellige metabolitter i urin og fæces. Den nugældende klassifikation (1) er baseret på aktuel enzymdefekt, organlokalisation og klinisk forløbsform og fremgår af tabell 1. Opdelingen i akutte og ikke-akutte porfyrier refererer til forekomsten af episoder med bl.a. abdominalsmerter, perifer neuropati og mental dysfunktion ved de akutte former (skyldes bl.a. ophobning af 5-aminolævulinat [ALA], der er en strukturel analog til neurotransmitteren 4-aminobutyrat [GABA]). Ved både akutte og ikke-akutte porfyrier kan der forekomme fototoksiske hudmanifestationer, der skyldes ophobning af porfyrinderivater i huden. I praksis omfatter de akutte porfyrier sygdommene akut intermitterende porfyri (AIP), hereditær koproporfyri (HCP) og variegat porfyri (VP), idet de øvrige er ekstremt sjældent forekommende.

Hyppighed

AIP anses for at være den hyppigst forekommende akutte porfyrisygdom her i landet. Antallet af anlægsbærere i Danmark kendes ikke, men estimater af hyppigheden i Finland (2) og Frankrig (3) baseret på undersøgelser af PBG-deaminaseaktivitet i erytrocytlysater fra bloddonorer tyder på, at frekvensen er mindst 1 : 2.000. Kun 10 – 20 % heraf vil nogensinde få kliniske symptomer. Hyppigheden af HCP og VP i Danmark kendes ikke.

Symptomer

Ved langt de fleste akutte porfyrianfald ses voldsomme abdominalsmerter, ofte ledsaget af opkastninger og obstipation (4). I mere end halvdelen af tilfældene forekommer neuropsykiatriske symptomer som kraftnedsættelse og smerter i ekstremitetsmuskulaturen, pareser og evt. psykoser. I ca. 15 % af tilfældene er anfaldene ledsaget af epileptiske anfald og paræstesier. I en del tilfælde ses takykardi og/eller arteriel hypertension. Af og til ses moderat temperaturforhøjelse og leukocytose. De fleste porfyrianfald remitterer spontant i løbet af nogle dage, men et mindre antal patienter udvikler i relation til anfaldet irreversible neurologiske udfaldssymptomer svarende til en akut polyradiculitis.

Gennem de senere år er der publiceret en række tilfælde af primær hepatocellulær cancer hos patienter med akut porfyri. Således synes helt op til 25 % af patienterne med AIP i Nordsverige at udvikle denne sjældne type af cancer (5). Dette har i Sverige fundamentalt ændret håndteringen af disse patienter, som nu følges regelmæssigt med et kontrolprogram, som har til formål at forebygge porfyriattakker og at afsløre komplikationer på et tidligt tidspunkt, hvor muligheden for intervention er optimal (5). I en ny dansk/svensk registerundersøgelse bekræftes denne overhyppighed af hepatocellulært karcinom hos patienter med AIP og hos patienter med den ikke akutte porfyriform, porphyria cutanea tarda (6). Også hos patienter med hereditær koproporfyri (7) og variegat porfyri (8) er der beskrevet tilfælde af primært hepatocellulært karcinom. En mulig forklaring på den øgede forekomst af hepatocellulært karcinom hos patienter med akut porfyri er den øgede akkumulering af porfyrinmetabolitter, som kan forårsage en endogen produktion af karcinogene substanser via autooxidering af ALA (9).

Genetiske faktorer

Porfyrisygdommene arves autosomalt dominant (bortset fra de to yderst sjældne, recessivt arvelige porfyriformer aminolævulinat dehydratase-porfyri og kongenit erytropoietisk porfyri, som ikke omtales yderligere i denne artikel). Hvis der er mutationer i den ene allel på locus for et af hæmsyntesevejens enzymer, er resultatet ofte, at genproduktet fra denne allel ikke har fuld aktivitet. Dette disponerer personen for porfyrisygdom, men selv mutationer, som medfører en stærkt nedsat aktivitet af et af disse enzymer behøver ikke nødvendigvis at medføre symptomer.

Generne for alle de i hæmsyntesen involverede enzymer er klonede gennem de sidste ti år (Tabel 1). I enkelte områder af verden har man befolkningsgrupper med fælles genetisk ophav, hvor porfyri næsten altid er forårsaget af den samme mutation (eng. founder effect ). Dette kendes ved akut intermitterende porfyri i befolkningen i Nordsverige (10) og ved variegat porfyri hos sydafrikanere (11). De fleste tilfælde af de enkelte porfyrisygdomme forårsages imidlertid af en lang række forskellige mutationer, således at hver familie i princippet har hver sin mutation, såkaldt ”private” mutationer.

Udløsende faktorer

Hos den disponerede patient kan et porfyrianfald udløses af en række forskellige faktorer som faste, stress, endogene hormonsvingninger, alkohol i større mængder og visse lægemidler. De involverede mekanismer er ikke endeligt afklaret, men et fælles træk synes at være en induktion af cytokrom P450 med deraf følgende øget behov for hæm. En øget hæmsyntese vil, såfremt enzymaktiviteten i et af trinene er reduceret, bevirke en ophobning af en eller flere metabolitter. Ved arvelig disposition for akut intermitterende porfyri vil der således pga. den nedsatte porfobilinogen (PBG)-deaminaseaktivitet forekomme en ophobning af PBG og ALA. Ved arvelig disposition for koproporfyri og variegat porfyri vil der på samme måde kunne forekomme en ophobning af koproporfyrinogen og protoporfyrinogen, som begge nedsætter aktiviteten af PBG-de aminase med deraf følgende sekundær ophobning af PBG og ALA. Mange forskellige lægemidler er rapporteret at virke porfyrinogent. For en oversigt over, hvilke lægemidler, der menes at kunne fremkalde porfyrianfald, og hvilke lægemidler der erfaringsmæssigt ikke gør det, henvises til den seneste liste (12). En tilsvarende liste ajourføres af ”Det Danske Porfyricenter” og forventes tilgængelig via Internettet fra foråret 2000.

Diagnostik

Behandling og monitorering

Generelt anvendes kun medikamenter, der vides ikke at kunne fremkalde porfyrianfald. For at supprimere glukoneogenesen gives under anfald isoton glukoseopløsning i.v. (3 – 4 l/døgn). Mod smerter gives pethidin eller morphfin. Ved sværere anfald kan anvendes hæmarginat, der via negativ feedback hæmmer hæmsyntesens første trin. Effekten af den givne behandling kan evt. følges ved måling af indholdet af ALA og især PBG i urinen. En del patienter kan også selv lære at håndtere mindre porfyrianfald ved peroral indtagelse af glukoseholdige væsker.

På grund af den forøgede forekomst af hepatocellulært karcinom hos disse patienter anbefaler nogle (5) årlig UL-scanning af leveren og eventuelt måling af alfaføtoprotein i serum fra 55-års-alderen.

Håndtering af porfyrisygdomme i Danmark

De akutte porfyrisygdomme hører til blandt de sjældne metaboliske sygdomme. Som en konsekvens heraf blev ”Det Danske Porfyricenter” etableret omkring 1990 med det formål at samle den biokemiske og molekylærbiologiske diagnostik og herved sikre tilstrækkelig kompetence og erfaringsgrundlag.

Centeret har siden da udviklet sig og omfatter i dag klinisk biokemisk afdeling, Viborg Sygehus (metabolitter og enzymer) og en række afdelinger på Odense Universitetshospital: Afdeling KKA, klinisk biokemi (molekylærbiologisk diagnostik) og klinisk genetik (genetisk rådgivning), endokrinologisk afdeling M (diagnostik, behandling og rådgivning vedrørende medikamenter) og dermatologisk afdeling I (diagnostik og behandling af kutane porfyrier).

I DNA fra 31 familier henvist til centeret på mistanke om akut porfyrisygdom fandtes hos 60 personer mutation i PBG-deaminasegenet (15 forskellige mutationer), mens tre havde mutation i koproporfyrinogen-oxidasegenet (to forskellige mutationer). Mange af de karakteriserede mutationer er kun eller først påvist i DNA fra de danske probander. Ud over diagnostik og behandling af akutte og ikke-akutte porfyrisygdomme kan centeret tilbyde kontakt til andre specialkyndige kolleger.

Centerets forskning, som foregår i samarbejde med forskere i udlandet, omfatter bl.a. udvikling af nye biokemiske og molekylærgenetiske metoder til diagnostik af de forskellige porfyrisygdomme, studier af genotype-fænotyperelationer på enzymniveau, cellulært niveau og i relation til det kliniske forløb samt studier af porfyrisygdommenes patogenetiske forhold.