Antibiotika har, i de rundt 60 år de har vært i bruk, kanskje vært den legemiddelgruppen som har hatt størst betydning for behandlingen av sykdommer. Ikke bare har disse medikamentene muliggjort behandling, de har også endret folks oppfatning av infeksjonssykdom fra ”la skjebnen råde” til ufarliggjøring, fordi man forventer og tror at legemidler gjør frisk. Samtidig er disse midlene kanskje blant de mest misbrukte vi har. Et resultat av den omfattende bruken har vært økende antibiotikaresistens hos patogene bakterier.
Helsemyndigheter i flere land, deriblant Norge, har engasjert seg sterkt for å finne tiltak mot økende resistens (1, 2). WHO har satt i gang en verdensomspennende kampanje rettet mot antibiotikaresistens (3). Et potensielt virkemiddel i WHOs kampanje er å se om forbruksdata kan være en indikator på antibiotikaresistens. Det er flere studier på forbruk av antimikrobielle midler i sykehus, færre er gjort utenfor sykehus. En nylig publisert oversiktsartikkel etterlyser flere studier av forbruket av antibakterielle midler i primærhelsetjenesten (4).
I Norge er det totale salg av antibiotika fulgt siden begynnelsen av 1970-årene (5) (fig 1). Især fylkeslegene har vært interessert i tall fra eget fylke sammenliknet med landsgjennomsnittet. Det er tidligere ikke publisert sammenlikninger over salg av antimikrobielle midler i og utenfor institusjoner.
Figur 1 Norsk Medisinaldepot ASA utgir statistikk over legemiddelforbruket i Norge
Formålet med denne undersøkelsen var å få et mål på antibiotikaforbruket i helseinstitusjoner og å beskrive forbruksmønsteret ved helseinstitusjoner. Ved å sammenlikne dette med totalsalget av antibiotika i Norge har vi estimert forbruksmønsteret i primærhelsetjenesten.
Materiale og metode
Materialet inkluderer alt salg av antibakterielle midler (ATC-gruppe J01) til helseinstitusjoner i Norge i året 1998 og totalsalg fra grossister i samme periode. Tallene er innhentet med tillatelse fra innkjøpssamarbeidsorganisasjoner (LIS – legemiddelinnkjøpssamarbeid sykehus, Sogn og Fjordane fylkeskommune, Oslo kommune). I tillegg er data innhentet fra de to statlige sykehusene Rikshospitalet og Radiumhospitalet. Dataene inkluderer dermed innkjøp til alle offentlige sykehus i Norge samt innkjøp til de fleste syke- og aldershjem, da disse er knyttet opp til innkjøpssamarbeidet i kommunene. Begrepet helseinstitusjon som her er benyttet, innbefatter dermed ovennevnte institusjoner. Tallene er innhentet enten direkte som solgte definerte døgndoser (DDD) av legemidler i ATC-gruppe J01 (Antibakterielle midler til systemisk bruk) eller omregnet til DDD fra antall pakninger solgt.
ATC/DDD-metodologien er velkjent i Norge (tab 1) og har vært brukt til presentasjon av legemiddelstatistikk siden begynnelsen av 1970-årene (6, 7). Forbrukstallene blir normalt presentert som DDD/1 000 innbyggere/døgn (totalt antall DDD per år ⋅ 1 000/antall innbyggere i aktuell befolkning ⋅ 365). Dette gir et estimat av befolkningen (i promille) som får en bestemt medikamentell behandling. Institusjonsbruk presenteres oftest i DDD/100 liggedøgn, som estimerer prosent av innlagte pasienter som får et bestemt legemiddel. Legemidler som brukes i kurer eller over kortere perioder, som for eksempel antibiotika, kan presenteres som DDD/innbygger/år og gi et estimat av antall kurer. For eksempel indikerer et estimert salg på 5 DDD/innbygger/år at hver innbygger kan ta en kur på fem dager i løpet av et år.
Tabell 1 Eksempel på klassifisering i ATC-systemet og definisjon av definerte døgndoser (DDD = den antatte gjennomsnittlige døgndose brukt ved preparatets hovedindikasjon hos voksne)
J
Antiinfektiver til systemisk bruk
(1. nivå)
J01
Antibakterielle midler til systemisk bruk
(2. nivå)
J01C
Betalaktamantibakterielle midler, penicilliner
(3. nivå)
J01CA
Penicilliner med utvidet spekter
(4. nivå)
J01CA04
Amoksicillin
(5. nivå)
Vi har funnet det hensiktsmessig å bruke samme enhet – ”totalt antall DDD” – siden vi sammenlikner institusjonsbruk og total bruk og fra dette estimerer bruk utenfor institusjon. Vi har også benyttet DDD/1 000 innbyggere/døgn, siden det er et lettere begrep å forholde seg til når man sammenlikner populasjoner.
Data om totalt salg av antibiotika i Norge omfatter salg fra alle legemiddelgrossistene i landet (5). Forbruk og forbruksmønster utenfor institusjon er estimert ved å trekke institusjonstallene fra totalsalget av DDD i Norge. Tallene presenteres i salg av DDD ned til ATC 3- eller ATC 4-nivå, men dataene er innsamlet på ATC 5-nivå, dvs. på enkeltsubstans (tab 1).
Resultater
Helseinstitusjoner
Det ble solgt 1,76 mill. DDD av antibakterielle midler til systemisk bruk til helseinstitusjoner i 1998 (tab 2). Dette tilsvarer 1,09 DDD/1 000 innbyggere/døgn (4 418 000 innbyggere).
Tabell 2 Forbruk av antibiotika i Norge i 1998 fordelt på helseinstitusjoner og primærhelsetjenesten
Totalt
Helseinstitusjoner
Primærhelsetjenesten
DDD
DDD/1 000innbygger/døgn
DDD
DDD/1 000innbygger/døgn
Andel (%)av forbruk
EstimerttotalDDD
Estimert verdii DDD/1 000innbygger/døgn
Andel (%)av forbruk
J01A
Tetraykliner
5 422 922
3,363
140 580
0,087
8
5 282 342
3,276
25
J01B
Amfenikoler
5 844
0,004
1 386
0,001
–
4 458
0,003
–
J01CA
Penicilliner med utvidet spekter
3 055 933
1,895
250 312
0,155
14
2 805 621
1,740
13
J01CE
Betalaktamaseømfintlige penicilliner
8 257 130
5,120
481 968
0,299
27
7 775 162
4,822
36
J01CF/CR
Betalaktamaseresistente penicilliner/kombinasjoner
460 717
0,286
161 338
0,100
9
299 379
0,186
1
J01DA
Kefalosporiner
621 999
0,386
279 629
0,173
16
342 370
0,212
1
J01DF
Monobaktamer
727
0,000
454
0,000
–
273
0,000
–
J01DH
Karbapenemer
18 174
0,011
16 324
0,010
1
1 850
0,001
–
J01E
Sulfonamider og trimetoprim
2 167 489
1,344
104 526
0,065
6
2 062 963
1,279
10
J01F
Makrolider og linkosamider
2 585 293
1,603
72 091
0,045
4
2 513 202
1,559
12
J01G
Aminoglykosider
78 821
0,049
64 711
0,040
4
14 110
0,009
–
J01M
Kinoloner
467 037
0,290
79 199
0,049
5
387 838
0,241
2
J01X
Andre antibakterielle midler
109 187
0,068
104 844
0,065
6
4 343
0,003
–
Totalt
23 251 273
14,419
1 757 362
1,090
100
21 493 911
13,329
100
Totalsalget i Norge i ATC-gruppe J01 var 22,8 mill. DDD i 1998. Dermed går 7,5 % av salget av antibakterielle midler i Norge til institusjonsbruk. Antibiotikaprofilen i institusjon var, ikke uventet, forskjellig fra profilen i allmennpraksis.
Penicillinene (J01C) står for cirka halvparten av forbruket både i og utenfor institusjon, i institusjon ble det imidlertid brukt forholdsvis mer penicilliner med utvidet spekter (J01CA) og betalaktamaseresistente penicilliner (J01CF) enn betalaktamaseømfintlige penicilliner (J01CE). Institusjonene stod for nesten alt forbruk av ATC-gruppe J01X (vankomycin, teikoplanin og parenteral metronidazol) i Norge. 45 % av det totale kefalosporinsalget går til institusjoner, dette utgjorde 16 % av forbruket og gjør kefalosporinene til den nest største gruppen av antibakterielle midler brukt i institusjon.
Utenfor institusjon
Til sammen 74 % av antibakterielle midler i primærhelsetjenesten var penicilliner og tetrasykliner. Av dette var mesteparten (35 %) fenoksymetylpenicillin. Penicilliner med utvidet spekter (J01C A), dvs. hovedsakelig amoksicillin, pivmecillinam og pivampicillin, utgjør 13 % av dette markedet. Over 90 % av alle penicilliner med utvidet spekter ble skrevet ut i allmennpraksis.
Tetrasyklinene (J01A) stod for 25 % av forbruket og er den nest største gruppen av antibiotika brukt utenfor institusjon. Det ble solgt 2,51 mill. DDD makrolider og linkosamider (J01F). Dette tilsvarer 1,56 DDD/1 000 innbyggere/døgn og utgjorde ca. 12 % av det totale forbruket av antibiotika brukt utenfor institusjon. 10 % av totalsalget av antibakterielle midler til bruk utenfor institusjon er sulfonamider/trimetoprim inkludert kombinasjoner (J01E). Dette tilsvarer 1,3 DDD/1 000 innbyggere/døgn.
Diskusjon
Bruken av antibiotika er en viktig faktor i utviklingen av antibakteriell resistens. Det norske antibiotikaforbruket er lavt i forhold til for eksempel forbruket i USA og det sørlige Europa. Antibiotikaresistensen i Norge er ansett som lav i forhold til andre land i Europa. Eksempelvis er Spania og Frankrike identifisert som de landene som har høyest prevalens av andel penicillinresistente stammer (8). I 1996 var resistensratene for Streptococcus pneumoniae for begge land rundt 40 %. I Storbritannia lå den på rundt 9 %, noe som ble ansett som lavt (9). Norske resistensdata er i samme størrelsesorden eller lavere enn de svenske, som var rundt 4 % i 1996 (10). Vi har ikke gjennomsnittstall for Norge, men i 1998 var resistensraten anslagsvis 1 – 2 % (11).
Utenfor institusjon
Det antibakterielle resistensmønster i primærhelsetjenesten vil reflekteres i resistensmønsteret ved det tilhørende sykehus. Forbruksmønsteret av antibiotika i Norge reflekterer til en viss grad den generelt lave antibiotikaresistensen i landet. Eksempelvis kan vi ennå i stor grad bruke penicilliner. Det er imidlertid viktig med kontinuerlig overvåking av både resistens og forbruk av antibiotika. Totaltallene (5) viser en langsom overgang til mer bredspektrede midler som kinoloner og nyere makrolider. Forbruket av kinoloner har, siden disse midlene kom på markedet i 1990, steget jevnt, og utgjorde i 1998 5 % av sykehusmarkedet og 2 % av markedet utenfor institusjon. Vi har per i dag lite kinolonresistens i Norge, sammenliknet med for eksempel Sverige, hvor man har vært mye mer liberal med forskrivning og har flere godkjente indikasjoner.
Tetrasyklinforbruket er fortsatt stort, og tetrasyklinene utgjorde 25 % av all antibiotika brukt utenfor institusjon. Tidligere reseptstudier har antydet et lavere forbruk av tetrasykliner enn vi fant her. En reseptstatistikk i 1996 basert på et utvalg leger fra hele landet viste at tetrasyklinene utgjorde 17 % av antibiotikareseptene (12). Det samme viste en reseptundersøkelse fra Sør-Rogaland 1997 (13). Data fra Norsk Medisinaldepot (5, 12) viser at det er store lokale forskjeller i forbruket av antibakterielle midler i Norge. Rogaland har lave tall for forbruk i forhold til gjennomsnittstall i Norge både for antimikrobielle midler totalt og for tetrasykliner. Selv om vår studie ikke er direkte sammenliknbar (forbruk i DDD) med Rogalands-studien (antall resepter), er dataene fra studiene i overensstemmelse med hverandre. I Møre og Romsdals-undersøkelsen (14) fant man at 18 % av antibiotikareseptene gjaldt tetrasyklin. Det utgjorde 25 % av total DDD i undersøkelsen. Dette stemmer overens med våre tall.
Norske fagmiljøer har vært opptatt av å forsøke å redusere forbruket av bredspektrede midler som bl.a. tetrasykliner (15). Forbruket av tetrasykliner har vært på vei ned siden begynnelsen av 1990-årene (5). Denne studien viser at det er i primærhelsetjenesten det største forbruket finner sted. For å få til en ytterligere nedgang i forbruket må informasjonen rettes mot allmennlegene.
Helseinstitusjoner
Tidligere anslag har vært at sykehussalg av antibiotika står for ca. 10 % av totalsalget (16). Tallene fra denne undersøkelsen viser at 7,5 % brukes i institusjoner. De fleste sykehus lager sin egen forbruksstatistikk, både totalt for sykehuset og for de enkelte avdelinger (17). Forbruksmønsteret i sykehus er annerledes enn i primærhelsetjenesten og reflekterer alvorlighetsgrad, type infeksjon og en annen pasientsammensetning enn utenfor sykehus. En tidligere ikke offentliggjort studie fra 15 sykehus i 1993, foretatt av Norsk Forum for Sykehushygiene, viste at forbruksmønsteret varierte fra sykehus til sykehus. For eksempel varierte kefalosporinforbruket fra 4 DDD/100 liggedøgn til 8 DDD/100 liggedøgn, uavhengig av størrelse eller type sykehus (lokal/regional). Det er ikke mulig å sammenlikne våre data med denne studien, som bruker DDD/100 liggedøgn, uten å kjenne liggedøgnstallene per sykehus. Vår undersøkelse gir et grovt overslag over forbruksmønsteret for alle institusjoner i Norge.
Dataene er samlet inn både direkte fra enkeltsykehus og fylkeskommuner, og også i en stor samlebolk (LIS). Dataene fra fylkeskommunene (Møre og Romsdal og Oslo) sammenliknet med LIS antyder at det kan være regionale forskjeller i forbruksmønster i de forskjellige institusjoner. Mer detaljerte studier må til for å kunne si noe sikkert om eventuelle forskjeller. Data for totalt salg på fylkesnivå viser at det er store lokale forskjeller (5, 12). Slike tendenser holder seg også over tid. Lokale terapitradisjoner og anbefalinger fra spesialister i området vil ha innflytelse på forbruket.
Om man sammenlikner danske sykehus med norske, finner man at forbruk og terapiprofil er litt forskjellig. I Danmark var salget av ATC-gruppe J01 til sykehusavdelinger 1,26 DDD/1 000 innbyggere/døgn i 1997 (18). I Norge fant vi i 1998 1,09 DDD/1 000 innbyggere/døgn. I Norge er andelen av det totale antibiotikaforbruk i sykehus 50 % penicillin, 16 % kefalosporiner, 4 % makrolider og 4 % aminoglykosider (4 %). Danskene bruker forholdsvis mer penicillin (60 % ), mer makrolider (9 %) og mer aminoglykosider (9 %), men mindre kefalosporiner (9 %) Det kan være flere grunner til denne forskjellen. Ulike terapitradisjoner, tilgang til resistensdata, markedsføring og tiltak fra myndighetenes side. Begge land har lav antibiotikaresistens.
Det ansees som viktig å følge med på tendenser i forbruksmønsteret for å oppdage eventuelle endringer i terapimønstere tidlig. Om mulig bør dette sammenholdes med endringer i resistensmønsteret (2, 19). Om urovekkende endringer skjer, kan tiltak settes inn tidlig og en uheldig resistensutvikling bremses.
Feilkilder
Salget utenfor institusjon utgjør 92,5 % av totalsalget av antibakterielle midler. Tallene her er indirekte tall, da vi har gått ut fra totale salgstall og trukket fra salg til institusjoner. Eventuelle feilkilder er små og vil antakelig influere lite på trendene i forbruksmønster utenfor helseinstitusjoner. Noen private sykehus og enkelte sykehjem er ikke tilknyttet innkjøpssamarbeidsorganisasjonene. Forbruket ved disse institusjonene vil bli regnet med i forbruk utenom sykehus og representerer en feilkilde. Noe medisin er kjøpt inn til institusjoner som Røde Kors, Kirkens Nødhjelp og Forsvaret, dette er også innkalkulert i totalsalget. Disse medisinene brukes ikke av normalbefolkningen. For de store ATC-gruppene har ikke denne feilkilden noen betydning, mens for små grupper som J01B (Amfenikoler) vil for eksempel innkjøp til Forsvaret gi et skjevt bilde av forbruket utenfor institusjoner.
Det er få feilkilder for salgstallene av antibiotika til institusjon. Dataene er alle innkjøpstall, men de er hentet fra ulike kilder. For Rikshospitalet og Oslo kommune er dataene hentet inn fra sykehusapoteket og innkjøpskomiteen for legemidler i Oslo kommune. For LIS, Radiumhospitalet og Sogn og Fjordane fylkeskommune er tallene hentet fra Norsk Medisinaldepot, som har grossistavtale med disse. Salgstallene blir dermed salg fra Norsk Medisinaldepot. Hvis det er kjøpt inn varer fra andre grossister utenom innkjøpsavtalen, vil disse ikke bli registrert som sykehussalg. Denne feilkilden er liten i forhold til mengden DDD som er innkjøpt. Sykehusene må betale mer for varen og vil i stor grad prøve å unngå å kjøpe store mengder på denne måten.
Konklusjon
Kun en liten del, 7,5 % av det totale salget av antibakterielle midler i Norge, går til institusjonsbruk. Dette er det viktig å merke seg når man skal vurdere hvor innsatsen bør settes inn om man ønsker å redusere antibiotikaforskrivningen ytterligere. Studien dokumenterer at forbruksmønsteret av antibiotika i og utenfor institusjon er forskjellig.
Undersøkelsen stadfester at penicilliner fortsatt brukes i betydelig grad. Dette er oppløftende og tyder på at bakteriell resistens er et mindre problem i Norge enn det som er vanlig internasjonalt. Nyere og mer bredspektrede antimikrobielle midler er på vei inn i markedet, samtidig som de gamle bredspektrede tetrasyklinene fortsatt brukes i stor grad, særlig utenfor institusjoner.
Norge har inngått et samarbeid med EU i legemiddelsammenheng, og det gjør at vi ikke lenger kan avvise introduksjon av nye antibiotika som er godkjent etter sentrale prosedyrer i EU. Det at det blir flere produkter, gjør at det blir stadig viktigere å ha gode retningslinjer for systemisk bruk av antiinfektiver. Det meste av det infeksjonsforebyggende arbeid i Norge foregår ved institusjoner. Oversikt over antibiotikabruk og resistensutvikling er viktig i det infeksjonsforebyggende arbeidet. Kontinuerlig overvåking av forbruket av antibiotika er forebyggende for utvikling av antibiotikaresistens, da tidlig intervensjon kan snu en uheldig utviklingstendens. Overvåkingen bør foretas både på lokalt plan i allmennpraksis og ved det enkelte sykehus. Utvikling av en nasjonal reseptdatabase vil være et viktig skritt på veien for forståelsen av hvordan bl.a. antibakterielle midler brukes i samfunnet. Det vil imidlertid også fortsatt være viktig å samle nasjonale salgsdata i et ikke-kommersielt senter med erfaring i å tolke legemiddeldata, slik det har fungert fra begynnelsen av 1970-årene.
Jeg takker kolleger på avdeling for statistikk og metodologi på Norsk Medisinaldepot ASA/WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology for all hjelp ved bearbeiding av artikkelen.
