Antibiotikaresistens i blodkulturisolater i Buskerud i 1994 og 1998

Materiale og metode

Vi har gjennomgått alle blodkulturer gjort ved Mikrobiologisk avdeling, Buskerud sentralsykehus, i hele 1994 og i 1998. Dyrkingene ble utført på Bactec-Plus-medium med Bactec 9240 inkubasjonssystem (Becton Dickinson, Sparks, Md, USA). Totalt er 628 bakterieisolater fra 572 pasienter undersøkt. 279 isolater er fra 1994 og 349 isolater fra 1998. I 1994 ble det anlagt 12 772 blodkulturer, med vekst i 906 (7,1 %). I 1998 ble 16 866 blodkulturer anlagt, og det var vekst i 1 157 (6,7 %).

Vi har basert oss på de fortløpende vurderinger den ansvarlige lege har gjort angående funnenes kliniske relevans. Problemer med denne vurderingen oppstår i hovedsak ved vekst av koagulasenegative stafylokokker samt ved vekst av enkelte andre lavvirulente bakterier som kan være normalflora hos mennesker. Pasientens kliniske tilstand er avgjørende. Kroppstemperatur over 38,5 ˚C, svingende kroppstemperatur, nedsatt allmenntilstand, hypotensjon eller endokarditt er tegn på aktuell infeksjon ved slike funn i blodkultur. Forurensning defineres ved vår avdeling som vekst av lavpatogen mikrobe i kun én av to eller flere blodkulturflasker, med mindre kliniske opplysninger sannsynliggjør at bakterien er årsak til bakteriemiepisoden.

Fire bakteriegrupper var store nok til at statistisk analyse kunne utføres på dem: Enterobacteriaceae, gule stafylokokker, koagulasenegative stafylokokker og pneumokokker. I tillegg ble antall multiresistene bakterier registrert etter følgende definisjon: Enterobacteriaceae resistente mot ³  2 av de undersøkte midlene, gule stafylokokker resistente mot ³  2 midler og koagulasenegative stafylokokker resistente mot ³  4 midler.

Resistensmålingene er gjort med Roscos Neo-sensitabs (Rosco Diagnostica, Taastrup, Danmark) på Iso-sensitest-agar (Oxoid ltd, Basingstoke, Hampshire, England). På bakgrunn av hemningssonens størrelse og ved hjelp av regresjonslinjer er bakterieisolatene inndelt i fire følsomhetsgrupper, der gruppe 1 er mest sensitiv. I denne studien har vi kalt gruppe 1 og gruppe 2 for følsomme og gruppe 3 og gruppe 4 for resistente. Ett mikrograms oxacillintabletter er brukt for å avsløre penicillinresistens hos pneumokokker og methicillinresistens hos gule stafylokokker. Vi har benyttet brytningspunktene som er anbefalt av arbeidsgruppen for antibiotikaspørsmål, 1994. Målingene er utført fortløpende i avdelingens daglige rutine, og resistensvurderingene er hentet ut fra vår database. Avdelingen bruker følgende kontrollstammer til ukentlig kvalitetskontroll av vårt resistensmålingssystem: ATCC 25923, 25922, 27853 og 29212.

Enterobacteriaceae ble undersøkt mot en rekke forskjellige antibiotika. Valg av middel var avhengig av bakteriefunn. Følgende antibiotika var undersøkt i så stort omfang at vi kunne utføre statistisk analyse på dem: ampicillin, cefuroksim, cefalotin, ciprofloksacin og tobramycin. Samme vurdering ligger bak valg av antibiotika i de øvrige bakteriegruppene. De gule stafylokkene og de koagulasenegative stafylokokkene ble undersøkt overfor penicillin, oxacillin (tilsvarer methicillin), cefalotin, kloramfenikol, klindamycin og tobramycin. Pneumokokkene ble undersøkt overfor penicillin, ampicillin, cefalotin og klindamycin.

Vi foretok også en gjennomgang av databasen ved Buskerud sentralsykehus’ apotek for å få en oversikt over dette sykehusets antibiotikaforbruk. Databasen er nyetablert og kunne ikke gi tall eldre enn fra 1998. Vi så på antall definerte døgndoser i 1998 for følgende antibiotikagrupper: penicillin, penicillinasestabilt penicillin, ampicillin, kefalosporiner, karbapenemer, aztreonam, aminoglykosider, kinoloner og glykopeptider.

Mikrobiologisk avdeling ved Buskerud sentralsykehus dekker tre sykehus: Buskerud sentralsykehus (396 senger), Kongsberg sykehus (110 senger) og Ringerike sykehus (130 senger).

Statistisk analyse er utført med khikvadrattest, med signifikansnivå på 5 %.

Resultater

Diskusjon

De siste årene har vi i Norge sett en betydelig økning i forekomsten av systemiske pneumokokksykdommer (14). Det er derfor grunn til å anta at økningen vi fant i vårt materiale er reell, selv om den ikke var signifikant.

Forekomsten av resistente bakterier i blodkulturisolater i Buskerud er på linje med forekomsten i Norge for øvrig (15, 16). Problemet med resistente mikrober er fortsatt svært lite. Gjennom fireårsperioden vi har undersøkt, ser også situasjonen ut til å være stabil. Ingen signifikante endringer ble funnet. Som for landet for øvrig kan man anta at dette skyldes en restriktiv bruk av antibiotika. Det er imidlertid blitt introdusert flere bredspektrede antibiotika på det norske markedet de siste ti årene, og bruken av disse midlene har økt betydelig (17). Spesielt bekymringsfull er introduksjonen av nye bredspektrede perorale midler som kinoloner og fjerdegenerasjons kefalosporiner. Sistnevnte er ennå ikke registrert i Norge, men i våre naboland. Til tross for dette ser vi ennå ingen økning i resistensforekomsten hos oss. Tall fra to norske studier utført i 1980-årene antyder at situasjonen har vært stabil også de siste ti årene (18, 19). En dansk studie publisert i 1999 bekrefter dette. I Danmark er det tilsvarende resistensforhold og antibiotikapolitikk som hos oss, og det har ikke vært betydelige endringer i resistensforekomst i perioden 1981 – 95 (20).

Det varierer fra studie til studie hvordan antibiotikaresistens er målt. Agardiffusjonsmetoden, som vi har brukt, har sine åpenbare svakheter. Vurderingen av sonediameter må for eksempel sammenholdes med grad av vekst. Det er med andre ord et element av skjønn i vurderingen. Dette kan vanskeliggjøre sammenlikning mellom ulike studier, men vi mener at for de bakteriegruppene vi har undersøkt, vil dette problemet være lite. Dette er alle vanlige bakterier som mikrobiologer har stor erfaring med, og som alle har relativt uniform veksthastighet. Et av formålene med denne studien har dessuten vært å sette søkelyset på hva et fylkeslaboratorium kan gjøre for å overvåke den lokale forekomsten av antiotikaresistens. Det har derfor vært sentralt for oss å benytte de metoder som brukes i et fylkeslaboratoriums rutine. Agardiffusjonsmetoden er i en slik sammenheng den mest kostnadseffektive og er derfor den mest brukte. Andre, nøyaktigere metoder blir enten for dyre eller for arbeidskrevende.

Resistensmønstert vi fant i vårt materiale, passer godt med forholdene man kjenner fra Norge for øvrig. At snaut 80 % av de gule stafylokokkene er penicillinresistente, er som forventet (15, 21). De koagulasenegative stafylokokkene var i kun 75 % av tilfellene penicillinresistente – dette er lavere enn forventet. Andre studier fra Norge og Danmark antyder et nivå på 90 % (15, 22). De koagulasenegative stafylokokkene var ellers i ca. 17 % av tilfellene methicillinresistente. Dette er noe lavere enn øvrige tall fra Norge (10, 15). Enterobacteriaceaeisolatene var gjennomgående svært følsomme, og var resistente mot ampicillin i ca. 35 % av tilfellene. Dette er som forventet (16). Lav forekomst av pseudomonasbakteriemi er et godt tegn. Dette er en naturlig resistent bakterie som lett kan etablere seg i sykehusavdelinger med et høyt antibiotikaforbruk.

Antibiotikaforbruket har vi kun tall på fra Buskerud sentralsykehus fra 1998, og kan dermed ikke uttale oss om endringer i perioden 1994 – 98. Slike tall vil det være viktig å følge fremover. Nå kan vi kun vurdere situasjonen ved slutten av undersøkelsesperioden. At penicillin og penicillinasestabile penicilliner utgjør en stor andel av antibiotikaforbruket, anser vi som positivt. Positivt er det også at forbruket av tredjegenerasjons kefalosporiner og karbapenemer er lavt. Det relativt høye forbruket av kinoloner stiller vi oss derimot kritiske til. Karbapenemer er svært bredspektrede midler, og deres økologiske effekter er foreløpig dårlig kartlagt. Bredspektrede kefalosporiner og kinoloner vet man gir hurtig resistensutvikling hos en rekke mikrober. Det er også vist uttalt grad av kryssresistens mot andre antibiotikatyper hos disse mikrobene (1). Det er i tillegg verdt å merke seg at forbruket av aztreonam er meget lavt. Dette er et økologisk gunstig og meget godt middel ved infeksjoner med gramnegative bakterier (23), og burde brukes oftere ved infeksjoner med slike bakterier i blodbanen.

Vi ser nå en økende import av resistente mikrober fra land med høyere forekomst av antibiotikaresistens (4). På den bakgrunn må vi regne med at resistensproblemet vil øke i årene som kommer, selv om vårt antibiotikaforbruk skulle fortsette å være som i dag. Overvåking er derfor nødvendig, og det er viktig at hvert sykehus overvåker sine lokale resistensforhold. Årlig oppsummering av resistensforekomsten i blodkulturisolater er en enkel måte å gjøre dette på. I tillegg er det viktig at man samarbeider med sykehusapotekene om å få en oversikt over det lokale forbruk av antibiotika. Slik kan man lettere sette inn mer målrettede tiltak for å endre antibiotikaforbruket. Også i Norge har vi et betydelig forbedringspotensial på dette området.