Bifosfonater er pyrofosfatderivater som hemmer osteoklastene og reduserer dermed beinnedbrytningen. Natriumalendronat (Fosamax) og etidronat (Didronate) tas peroralt og brukes ved behandling av osteoporose. Flere placebokontrollerte kliniske studier har vist at disse medikamentene har gunstig bivirkningsprofil og at spesielt gastrointestinale bivirkninger ikke forekommer hyppigere enn i placebogruppen (1 – 4). Imidlertid er det i løpet av de siste årene kommet flere rapporter om bivirkninger i form av øsofagitt og ulcus oesophagi ( 5 – 7).
Vi omtaler her sju pasienter med slimhinneskade i oesophagus som vi mener var forårsaket av bisfosfonat, seks pasienter tok alendronat og én etidronat.
Materiale
I tidsrommet desember 1996 til juli 1999 registrerte vi lesjoner i oesophagus hos sju eldre kvinner som alle brukte bisfosfonat på grunn av alvorlig osteoporose (tab 1). En av disse beskrives mer detaljert:
Tabell 1 Sju pasienter med skade i oesophagus relatert til bisfosfonater
Pasient
Alder(år)
Medikament
Tid til sym ptomdebut
Andre medikamenter
Symptomer
Symptomvarighet
Endo skopisk funn
Behandling
1
81
Didronate
19 måneder
Voltaren tidligere
Smerter i epigastriet ved fødeinntak, slapp, jernmangel anemi
Fem måneder
Overflatisk ulcus distalt i oeso p Hiatushernie
Seponering av Didronate Protonpumpehemmer
2
77
Fosamax
Tre måneder og tre uker
Ingen
Svelgevansker for flytende og fast føde
To måneder og to uker
Fibrinbelegg i hele cirkumferensen distalt i oesophagus Hiatushernie Stenose
Seponering av Fosamax Protonpumpehemmer
3
78
Fosamax
Sju dager
Marevan, Kliogest, Artro tec, Digitrin, Zestril, Diural, Nobligan
Svelgevansker, smerter midt i thorax ved fødeinntak og det kom opp slim
14 dager
Fibrinbelagt ulcus distalt i oesophagus og som affiserte nesten hele cirkumferensen Lettgradig stenose
Seponering av Fosamax Protonpumpehemmer
4
89
Fosamax
Tre måneder
Albyl E 160 mg, Pred nisolon 5 mg, Diural, Renitec
Svelgevansker, smerter i midtre deler av thorax ved spising
Tre måneder
Overflatisk ulcera sjon distalt i oesophagus, dekket av hvitlig belegg Lettgradig ste nose
Seponering av Fosamax Protonpumpehemmer
5
81
Fosamax
Fire måneder
Ingen
Smerter i nedre del av thorax og i epigastriet ved fødeinntak
Fire uker Ulcus 25 cm ned i oesophagus og som affiserte 2/3 av cirkumferensen
Seponering av Fosamax
6
87
Fosamax
Fem måne der
Albyl E 160 mg, Buri nex -K, Duroferon duretter
Følte at maten stoppet opp i spiserøret, nedsatt matlyst
Tre måneder
Injisert slimhinne dekket av hvite be legg i de nedre 5 cm av oesophagus Hiatushernie
Seponering av Fosamax Protonpumpehemmer
7
73
Fosamax
To dager
Vitamineral
Smerter midt i thorax ved inntak av mat og drikke
Tre dager
Fibrinbelagt ulcus 30 cm ned i oesophagus og som affiserte hele cirkumferensen Moderat stenose
Seponering av Fosamax
En typisk sykehistorie (pasient 4). 89 år gammel kvinne uten tidligere symptomer på reflukssykdom. Hun hadde i lengre tid brukt prednisolon 5 mg for polymyalgia rheumatica, furosemid (Diural) og enalaprilmaleat (Renitec) for hjertesvikt samt Albyl-E 160 mg. Hun fikk tre måneder etter påbegynt behandling med alendronat 10 mg daglig gradvis økende svelgeproblemer og retrosternale smerter postprandialt. Alendronat ble tatt med et glass vann, fastende, en halv time før frokost. Tre måneder etter symptomdebut ble hun henvist til røntgen oesophagus som viste moderat distal stenose med uregelmessig slimhinnerelieff. Ved gastroskopi ble det påvist lettgradig stenose med en velavgrenset lesjon dekket av et hvitaktig belegg som affiserte hele cirkumferensen i de nedre 3 cm av oesophagus (fig 1). Biopsier fra lesjonen viste betennelsesforandringer med lett hyperplastisk plateepitel med overgang til gastrisk mucinøst epitel med canaliskjertler i stroma. Det var ingen tegn på virus-, bakterie- eller soppinfeksjon. Alendronat og Albyl-E ble seponert og hun fikk protonpumpehemmer. Hun ble raskt symptomfri, og gastroskopi etter en måned viste normal oesophagus.
Figur 1 a) Velavgrenset sirkulær lesjon distalt i oesophagus, kledd med et hvitaktig belegg. b) Samme lesjon etter spyling. Mye av det hvite belegget er spylt bort og slimhinnen er lettblødende
Diskusjon
Symptomene ved slimhinneskade i oesophagus utløst av alendronat debuterer ofte kort tid etter start av behandling, men kan også komme senere (7). Hos to av våre pasienter debuterte symptomene innen en uke, mens for de andre varierte tiden til debut fra tre til 19 måneder. De vanligste symptomene er smerter retrosternalt, dysfagi og odynofagi. Brystbrann og sure oppstøt, som er vanlig ved refluksøsofagitt, forekommer sjelden,
og ingen av våre pasienter hadde det.
Slimhinneskadene som forårsakes av alendronat forekommer oftest distalt i oesophagus med velavgrensede sirkulære lesjoner. Slimhinnen er avstøtt, lettblødende og kan ha et hvitaktig, løstsittende belegg, som kan minne om pseudomembraner. Varierende grad av stenose forekommer hyppig. I motsetning til ved peptisk øsofagitt sees sjelden langsgående stripeformede lesjoner nederst i oesophagus. Flere av våre pasienter hadde et kort segment med makroskopisk normal slimhinne mellom lesjonen og overgangen til ventrikkelslimhinnen.
Virkningsmekanismen er ikke klarlagt, men dyreeksperimentelle studier tyder på at lokal irritasjon forårsaker slimhinneskade i oesophagus (8, 9). Ved lav pH vil bisfosfonat foreligge i form av syre, som er mer lokalirriterende enn natriumsaltet. Undersøkelser viser at alendronat bare gir slimhinneskade i surt miljø. Effekten på oesophagusslimhinnen antas å skyldes hovedsakelig refluks av surt mageinnhold blandet med bisfosfonat, og det kan forklare at lesjonene oftest er lokalisert distalt i oesophagus. Pasienter med hiatushernie og/eller reflukssykdom vil ifølge denne teorien være mer disponert for slike slimhinneskader. Tre av våre pasienter hadde hiatushernie, og to (pasient 2 og pasient 6) hadde tidligere reflukssykehistorie. De færreste hadde hatt symptomer fra oesophagus før de begynte med bisfosfonat, og etter seponering ble alle symptomfrie og fikk endoskopisk normalisering av oesohagusslimhinnen. Dette taler for at det er en sammenheng mellom bisfosfonat og oesophaguslesjonene hos våre pasienter.
Nedsatt clearance i oesophagus, som ved blant annet stenose, vil også øke faren for slimhinneskader, da preparatet kan bli liggende og virke etsende. Risikoen for oesophagusskade er også økt dersom bisfosfonatet tas på feil måte. Sikre opplysninger om at preparatet ikke var inntatt i henhold til bruksanvisningen, fikk vi kun frem hos én pasient (pasient 5).
To pasienter (pasient 4 og pasient 6) hadde brukt acetylsalisylsyre i kombinasjon med alendronat, og én (pasient 1) tok diklofenak (Voltaren) sammen med etidronat. Man vet ikke om denne kombinasjonen øker risikoen for slimhinneskade. Lesjoner i ventrikkelen utløst av bisfosfonat er uvanlig, og ingen av våre pasienter hadde det. Effektiv cytoproteksjon ansees å være grunnen (9, 10).
Flere rapporter har beskrevet det histologiske bildet ved alendronatindusert oesophagusskade som nekrose, ulcerasjon og akutt og kronisk betennelse uten typisk parabasallagshyperplasi og høye stromapapiller som man ser ved refluksøsofagitt. Plateepitelet lateralt for ulcerasjonen løsner fra basalmembranen, og sammen med nekrotisk materiale kan man få en makroskopisk pseudomembran, oesophagitis dissecans superficialis (6, 11 – 13).
Fem av våre pasienter fikk påvist ulcerasjoner. Tre av disse lesjonene var uten mucosa. Mucosa var til stede for de to andre, der det også ble påvist spongiose og akutt og kronisk betennelse i epitelet.
Oesophaguslesjoner utløst av bisfosfonater bedres raskt etter seponering av medikamentet og eventuell behandling med syrehemmende medikasjon. Slike lesjoner har vist seg å være terapiresistente for potent syrehemmende behandling dersom ikke bisfosfonatet også seponeres (6, 7). Pasient 3 ble raskt bedre etter seponering av preparatet og behandling med protonpumpehemmer. Hun fikk imidlertid symptomene tilbake da alendronatbehandlingen ble gjenopptatt, til tross for samtidig behandling med protonpumpehemmer.
To av våre pasienter ble behandlet med seponering av alendronat alene (pasient 5 og pasient 7). Symptomgivende stenose kan kreve endoskopisk blokking, og i alvorlige tilfeller kan parenteral ernæring være aktuelt. Våre pasienter hadde lettgradig stenose som gikk tilbake uten behov for blokking (7).
For tiden bruker om lag 20 000 pasienter alendronat eller etidronat i Norge. Statens legemiddelkontroll fikk i 1997 inn 12 meldinger om gastrointestinale bivirkninger relatert til disse preparatene, og i 1998 ble det meldt fire, hvorav alle var kvinner (14).
Flere av våre pasienter hadde hatt oesophagussymptomer i tre til fem måneder før de oppsøkte lege. Det er viktig å informere bisfosfonatbrukere om å ta kontakt raskt dersom de får slike symptomer. Man må regne med at faren for komplikasjoner øker dersom oesophaguslesjonen består over lengre tid. Pasientene må informeres om at alendronat skal tas i oppreist stilling, fastende en halv time før frokost med rikelig vann, og de skal ikke legge seg ned de neste 30 minuttene.
Konklusjon
Erosiv øsofagitt og ulcus oesophagi er en alvorlig, men sjelden bivirkning av bisfosfonater. Seponering av medikamentet er ofte tilstrekkelig behandling, eventuelt kan protonpumpehemmer fremskynde tilhelingen. Man kan til en viss grad forebygge denne bivirkningen ved pasientseleksjon og adekvat informasjon. Indikasjonsstillingen for å starte med bisfosfonat bør vurderes ut fra det totale sykdomsbildet.
