Forekomsten av kolorektalcancer har vist en markert stigning i den vestlige verden etter den annen verdenskrig, og Norge er intet unntak. Siden 1950-tallet har insidensen av kolorektalcancer økt fra ca. 30 til 60 per 100 000, og kolorektalcancer står nå for omkring 15 % av alle nye krefttilfeller her i landet. På verdensbasis er bare lungekreft hyppigere, og i vestlige land er kolorektalcancer en av de ledende årsaker til død – omkring ett av 50 dødsfall skyldes denne kreftsykdommen (1, 2).
De ulike aspektene ved kolorektalcancer, så som patogenese, diagnostikk, behandling o.a., er utførlig beskrevet i et veiledningshefte for leger skrevet av Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe og utgitt som vedlegg til Tidsskrift for Den norske lægeforening i 1999 (3).
Intravenøs infusjon med 5-fluorouracil (5-FU) har i flere tiår vært den dominerende behandlingen ved metastasert kolorektalcancer (4). I denne artikkelen tar vi for oss medikamenter som er basert på en intravenøs administrasjonsform, men som har en mer spesifikk virkningsmekanisme og/eller andre angrepspunkter i cellenes metabolske prosesser enn 5-FU.
Utfordringer ved intravenøs kjemoterapi
Dersom kolorektalcancer oppdages på et tidlig stadium, kan prognosen være god, men ved fjernmetastaser er femårsoverlevelsen mindre enn 5 % (5). Ved fjernmetastaser er kjemoterapi den dominerende behandling, selv om kurativ reseksjon forsøkes i økende grad ved begrensede metastaser til lever og lunge. Ettersom kjemoterapi ved avansert kolorektalcancer i hovedsak er palliativ, er målet for denne behandlingen først og fremst en begrensning av metastaseringsprosessen. Man ønsker å oppnå en forlenget periode der pasienten er uten symptomer på sykdom og en lindring av eventuelt oppståtte symptomer og dermed bedre livskvalitet. I beste fall vil metastaseringsprosessen kunne stanse opp eller reverseres for en kortere eller lengre periode. Ideelt sett ønsker man altså å oppnå både forlenget levetid og forbedret livskvalitet for disse pasientene. Med tanke på belastninger ved administrasjonsmåte (intravenøs infusjon og sykehusinnleggelse) og de alvorlige bivirkningene man kan se ved bruk av cytotoksiske medikamenter, har livskvaliteten i de senere år fått stadig økende betydning som en viktig faktor ved behandlingsvurderingen av fremskreden kreftsykdom. Med bakgrunn i disse fakta har man intensivert arbeidet med å fremskaffe medikamenter som både kan administreres på en mer skånsom måte og har færre bivirkninger, samtidig som behandlingseffekten opprettholdes eller forbedres.
5-fluoruracil
Det er rundt 40 år siden det første gang ble påvist at fluoropyrimidiner har antitumoraktivitet (6). Siden den gang har blant annet 5-FU (fig 1) vært standard behandling for en rekke vanlige solide tumorer, for eksempel ovarial-, hode- og hals-, bryst- og kolorektalkarsinomer (7).
5-FU omdannes intracellulært til ulike aktive nukleotid-derivater. 5-fluorodeoxyuridylat (5-FdUMP) er en kompetitiv inhibitor av enzymet tymidylatsyntase. Tymidylatsyntase er det hastighetsbestemmende enzym i de novo-syntesen av tymidinnukleotider. Dermed oppnås hemming av DNA-syntesen samt induksjon av apoptose (programmert celledød).
Den primære cytotoksiske effekten av 5-FU forsterkes av folinat (leucovorin) (fig 2). Leucovorin modulerer bindingssetet på tymidylatsyntase slik at det binder kovalent til 5-FdUMP og forlenger antitumoreffekten. I tillegg kan de alternative metabolittene fluorouridintrifosfat (5-FUTP) og 5-fluorodeoksyuridintrifosfat (5-FdUTP) føre til henholdsvis hemming av proteinsyntesen ved inkorporering i RNA og brudd i DNA-tråden ved inkorporering av nukleotider. Det er imidlertid mer usikkert i hvor stor grad dette bidrar til aktiviteten og toksisiteten til 5-FU (8).
Effekten av behandlingen med 5-FU er undersøkt i en rekke fase III-forsøk og metaanalyse av disse (9 – 12). Objektiv respons kan observeres hos mellom 10 % og 25 % av pasientene, mens subjektiv remisjon og bedring i livskvalitet rapporteres hos 40 – 50 %. Imidlertid er det kun moderat effekt på levetiden, og median overlevelse ligger ved de fleste fase III-studier i området 9 – 12 måneder, sammenliknet med median overlevelse på seks måneder hos ubehandlede pasienter («beste symptomlindrende behandling») (13, 14).
Den aktuelle innvirkningen på DNA-syntese og metabolisme kan gi betydelige systemiske effekter. Mest alvorlig er beinmargstoksisitet, men dette sees sjelden ved det nordiske regimet (15), som innebærer 5-FU (500 mg/m 2 ) gitt som bolusinfusjon eller bolusinjeksjon (mindre enn 5 min) i kombinasjon med leucovorin (60 mg/m 2 ), som gis 20 – 30 minutter etter 5-FU. Dette gis to påfølgende dager hver andre uke. Av andre viktige dosebegrensende bivirkninger kan nevnes gastrointestinale plager som kvalme, diaré og stomatitt, samt rennende øyne og nese og hånd-fot-syndromet. En sjelden gang kan det også observeres toksisk kolitt.
Figur 1 Kjemisk struktur for uracil og 5-FU
Figur 2 Kjemisk struktur for leucovorin
Figur 3 Kjemisk struktur for raltitrexed
Figur 4 Kjemisk struktur for ZD9331
Figur 5 Kjemisk struktur for oxaliplatin
Tymidylatsyntaseinhibitorer
5-FU binder leucovorin (folinat) til tymidylatsyntase og forsterker bindingen av 5-FdUMP til tymidylatsyntase. Denne observasjonen var en av hovedårsakene til at man i 1980-årene startet utviklingen av folatbaserte inhibitorer av tymidylatsyntase. Den viktigste egenskapen til disse nye inhibitorene av tymidylatsyntase er deres spesifisitet, fordi de bivirkninger som er assosiert med inkorporering av 5-FU-derivater i nukleinsyrene reduseres. Man har dermed større kontroll med bivirkninger og et håp om bedre effekt av behandlingen. De to medikamentene som vil bli omtalt her er raltitrexed og ZD9331 (fig 3, fig 4).
Raltitrexed er en videreutvikling av CB37170 (16), som var den første folatbaserte tymidylatsyntaseinhibitoren som ble testet klinisk. Raltitrexed har færre bivirkninger og en biologisk aktivitet som er i samme størrelsesorden som intravenøs 5-FU og leucovorin. En fase II-studie med 172 pasienter viste en responsrate på 26 % (95 % konfidensintervall (KI) 19 – 33 %) (17) ved en dosering på 3 mg/m 2 . Denne studien ledet frem til flere fase III-studier. Den første av disse randomiserte 439 pasienter til enten å motta raltitrexed eller 5-FU og leucovorin. Resultatene viste en responsrate for raltitrexed på 19 %, mot 17 % for 5-FU/leucovorin. Tid til progrediering var henholdsvis 4,7 og 3,6 måneder (18). Pasientene som fikk raltitrexed, opplevde mer kvalme, men innleggelsestid i sykehus ble redusert sammenliknet med 5-FU-regimet. De vanligste bivirkninger ved behandling med raltitrexed er kvalme, oppkast, diaré, leukopeni og trombocytopeni (19).
Som et forsøk på å trekke inn livskvalitet som en viktig tilleggsfaktor i vurderingen av behandlingen, er det blitt utført en preferansestudie der 82 pasienter deltok (20). Denne viste at en stor andel av pasientene foretrakk bivirkningsprofilen og administrasjonsformen til raltitrexed. Omkring 90 % oppgav at de ville foretrekke raltitrexed etter en samlet vurdering av bivirkningsprofil og administrasjonsform. Livskvalitet er også forsøkt undersøkt og sammenliknet hos pasienter som har stått på behandling over tid. Disse undersøkelsene (18) kan tyde på at raltitrexed har en noe mindre alvorlig innvirkning på livskvaliteten enn ulike 5-FU-regimer. Tendensen er her imidlertid mindre klar enn det man kunne forvente ut fra preferansestudien. På bakgrunn av de utførte fase III-studiene er raltitrexed (Tomudex) nå registrert i Norge til bruk for pasienter der det av ulike grunner ikke er ønskelig å behandle med 5-FU.
ZD9331 er en annen ny tymidylatsyntaseinhibitor som blir testet i fase I- og fase II-studier. ZD9331 er lipofobt, og stoffet vil i liten grad diffundere passivt inn i cellene. Transportproteinet «redusert folatbærer» transporterer ZD9331 aktivt inn i cellene. Man har holdepunkt for at transportproteinet blir syntetisert i større grad i tumorceller enn i normale celler (21). Dette vil teoretisk sett føre til økt innpumping i neoplastiske celler og dermed økt tumorspesifisitet. Tymidylatsyntaseinhibitoren raltitrexed er et «prodrug» for sin polyglutamatform, som er langt mer potent enn den ikke-polyglutamerte formen. ZD9331 gjennomgår ikke polyglutamering intracellulært, og er derfor like potent i alle tumorceller, uavhengig av om cellene har et aktivt polyglutameringsapparat eller ikke. ZD9331 har en lang halveringstid (gjennomsnitt 92 timer), avhengig av pasientens evne til utskilling av substansen.
Frem til januar 1999 hadde man behandlet 47 pasienter med ZD9331 (mellom én og 11 sykluser). Man har på grunnlag av fase I-data valgt å gi 130 mg ZD9331 per m 2 kroppsoverflate (30 minutters infusjoner dag 1 og dag 8) hver tredje uke i planlagte fase II- og III-studier. Dette regimet ser ut til å gi tumorrespons samtidig som det tolereres godt. De vanligste toksiske effektene ser ut til å være myelosuppresjon med nøytropeni og trombocytopeni. Det har også vært rapportert diaré, kvalme og oppkast, eksantemer, slapphet og forbigående stigning av leverenzymer.
Oxaliplatin
Oxaliplatin (fig 5) er et medikament med liknende virkningsmekanisme som cisplatin, ved at det binder seg til DNA og dermed hindrer transkripsjon og replikasjon. Dette skjer ved at oxaliplatin danner kryssbindinger mellom to nærliggende guaninbaser eller mellom to nærliggende guanin-adenin-basepar.
Oxaliplatin er vist å ha effekt alene, både hos pasienter som er refraktære til behandling med fluoropyrimidiner og hos pasienter som er tidligere ubehandlet, men de mest lovende resultatene er fremkommet i studier der oxaliplatin gis i kombinasjon med 5-FU og leucovorin.
Monoterapistudier har vist at oxaliplatin hadde effekt på pasienter med dokumentert progrediering etter behandlingsresistens for fluoropyrimidiner. Responsraten var ca. 10 % i flere studier, og 24 – 40 % av pasientene hadde stabil sykdom med median overlevelse på 8,5 til ni måneder (22). Hos tidligere ubehandlede pasienter var responsraten 27 % (95 % KI 14 % – 44 %), med median varighet av respons på 195 dager og median tid til progrediering på 127 dager (23).
Kombinasjonen av oxaliplatin med 5-FU og leucovorin ser ut til å være enda mer lovende hos pasienter som er refraktære til vanlig behandling med 5-FU. Her er det gjort to studier som viser responsrater på henholdsvis 46 % (24) og 27 % (25). Kronomodulert infusjon med oxaliplatin er en spennende behandlingsform, som i nyere studier har vist konsistente responsrater på mellom 50 % og 67 % (26, 27).
Hos tidligere ubehandlede pasienter med metastasert kolorektalcancer har det vært gjennomført en fase III-studie der man sammenlikner oxaliplatin med 5-FU og leucovorin mot 5-FU og leucovorin. 200 pasienter var med i undersøkelsen, som viste en signifikant forskjell i responsratene for de to regimene. For regimet med oxaliplatin var responsraten på 53 %, mens den for behandling uten oxaliplatin var på 16 % (28). Den dosebegrensende bivirkning er en kumulativ, doserelatert og reversibel perifer sensorisk nevropati, karakterisert ved dysestesi og/eller distal parestesi som ofte forverres ved kulde. Det rapporteres også om kvalme og oppkast de første ett til to døgn etter administrasjon (29).
Topoisomerase I-inhibitorer
Topoisomeraser er nukleære enzymer som deltar i såkalt topologisk kontroll ved transkripsjon og replikasjon av DNA. Et medikament som påvirker topoisomeraser, irinotecan (CPT-11, Campto) er i bruk i Norge i dag. Irinotecan inhiberer topoisomerase I, slik at celledelingen hemmes.
CPT-11 omdannes til tre metabolitter, hvor 7-ethyl-10-hydroksy-camtothecin (SN-38) er den aktive. De andre to, SN-38G og APC, er begge inaktive. Hvor mye APC som dannes fra SN-38, er avhengig av enzymet CYP3A4. Enzymets aktivitet er forskjellig hos forskjellige pasienter og på ulike tidspunkter hos samme pasient (30). Enzymet UGT1A1 glukoronerer SN-38. Etter glukoroneringen skilles SN-38G ut med gallen (31). UGT1A1 kan også finnes i svulsten, noe som vil resultere i en lavere aktivitet av CPT-11 i denne (32 – 35).
I fase II-studier har CPT-11 hatt virkning hos pasienter som er refraktære til behandling med 5-FU. Responsraten har variert mellom 13 % og 22 % (36 – 41). Bivirkningene ved bruk av CPT-11 kan være alvorlige, spesielt med henblikk på diaré, hvor man ofte observerer grad 3-4-toksisitet (15). I tillegg ser man ofte kvalme, oppkast og myelosuppresjon.
På ASCO-møtet i 1999 (American Society of Clinical Oncology) ble det presentert to fase III-studier med CPT-11 som det sentrale medikament. I en studie fra USA sammenliknet man CPT-11/leucovorin/5-FU, 5-FU/leucovorin og CPT-11 alene. Resultatene viste en responsrate på henholdsvis 49 %, 27 % og 29 % (n = 222, 221, 223, p< 0,001) (Saltz LB, Locker PK, Pirotta N, Elfring GL, Miller LL. Weekly irinotecan (CPT-11), leucovorin (LV), and fluorouracil (FU) is superior to daily ⋅ 5 LV/FU in patients (PTS) with previously untreated metastatic colorectal cancer (CRC)). I en annen studie fra Europa sammenliknet man CPT-11/5-FU/leucovorin med 5-FU/leucovorin. Her viser foreløpige resultater en responsrate på henholdsvis 39 % og 22 % (42). Disse resultatene tyder altså på en signifikant økt responsrate ved bruk av de aktuelle polyterapiregimene i forhold til bruk av det mer tradisjonelle 5-FU/leucovorin-regimet. Responsrate, overlevelse og livskvalitet ved bruk av CPT-11 i ulike kombinasjoner undersøkes nå i en rekke studier.
Konklusjon
Gjennom de siste års søken etter nye medikamenter i behandling av kolorektalcancer er flere lovende stoffer blitt tilgjengelige for utprøvning i kliniske studier og i rutinebehandling. Dette gjelder blant annet de såkalte tymidylatsyntaseinhibitorene, som er mer spesifikke i sin virkningsmekanisme enn 5-FU. Medikamentene metaboliseres ikke på samme måte som 5-FU og gir mindre variasjon i plasmakonsentrasjon og enklere behandlingsregimer. Enklere doseringsregimer kan gi økt livskvalitet for pasientene. Slik kan man spare ressurser og frigjøre midler til andre viktige oppgaver innen kreftbehandling og kreftomsorg.
Oxaliplatin er et annet lovende medikament som har effekt hos pasienter som er refraktære til 5-FU og som har høy responsrate hos pasienter som ikke tidligere er behandlet for sin metastatiske sykdom. CPT-11 kan virke hos pasienter som ikke responderer på annen medikasjon. Nylig publiserte fase III-studier viser at virkningen av CPT-11 kan bedres i kombinasjon med 5-FU og leucovorin.
De nye medikamentene viser både gode responsrater og betydelig bedring av overlevelse hos pasienter med metastatisk sykdom. Medikamentene testes også ut i adjuvante protokoller, og man vil om kort tid få svar på om de også kan hindre tilbakefall eller metastasering av kreftsykdommen. I den nærmeste fremtid forventer vi at dagens anbefalinger for både adjuvant og palliativ kjemoterapi ved kolorektalcancer vil bli erstattet av regimer som inkluderer de omtalte nye medikamentene.
Vi takker kolleger ved onkologisk avdeling for verdifulle synspunkter og kommentarer under utarbeidingen av manuskriptet.
