Prostatakreft er den vanligste kreftform blant menn i Norge. I 1996 ble 2 427 nye tilfeller diagnostisert, og 1 064 menn døde av prostatakreft (1). Av alle menn som faktisk har prostatakreft, inkludert latent eller ikke-diagnostisert prostatakreft, vil de fleste dø av andre årsaker før symptomer på kreftsykdommen melder seg. Insidensen av prostatakreft er derfor avhengig av intensiteten i diagnostikken, spesielt hvorvidt det foretas screening for prostatakreft eller ikke (2).
Det er i Norge vanlig å regne serumnivå av PSA< 4,0 ng/ml (referanseverdien) som normalt. Forhøyede verdier gir mistanke om prostatakreft. Ved å benytte denne referanseverdien blir 57 % av krefttilfellene oppdaget (sensitivitet). Samtidig vil bare 68 % av mennene med verdier over referanseverdien ha prostatakreft (spesifisitet). Ved å benytte en serum-PSA-referanseverdi på 10,0 ng/ml vil sensitiviteten synke til 23 %, men spesifisiteten vil øke til 96 % (3). Ved å senke referanseverdier til 3,0 ng/ml vil sensitiviteten øke på bekostning av spesifisiteten.
I denne artikkelen omtales de kjemiske egenskapene til PSA, og hvilke andre tilstander enn prostatakreft som kan gi forhøyede PSA-verdier. Forandring av PSA-verdier over tid (PSA-hastighet), PSA relatert til prostatavolum (PSA-tetthet), aldersrelaterte referanseverdier for PSA-nivå i serum, fritt PSA og bundet (=komplekst) PSA vil bli diskutert i relasjon til tidlig diagnostikk, stadieinndeling, behandling og oppfølging av prostatakreft. Internasjonal medisinsk litteratur og medisinske databaser er gjennomgått med henblikk på den kliniske nytten av PSA i diagnostikk og oppfølging av pasienter med prostatakreft.
Hva er PSA?
PSA er et enkeltkjedet glykoprotein med en molekylvekt på 33 kDa. Det ble først beskrevet i sædvæske i 1971 (4), og påvist i prostatavev i 1979 (5). PSA er en serinprotease og viser store strukturelle likheter med proteinet kallikrein. PSA produseres i prostatakjertelens epitelceller, og finnes normalt i sædvæsken. Sædvæskens geldannende proteiner, seminogelin I og II samt pyronektin, splittes av PSA. Sædvæsken blir dermed mer tyntflytende, og spermiene kan lettere bevege seg og oppta næring (6). PSA bidrar også til å frigjøre en kininliknende substans som gir kontraksjoner i skjeden og livmoren. Dette bidrar til å drive spermier fra skjeden og inn i livmorhulen.
Små mengder PSA vil normalt skilles ut i blodet. En økt lekkasje av PSA til sirkulasjonen er årsak til de fleste tilfeller av forhøyede PSA-verdier i blod ved prostatalidelser. Et epitellag, et basallag og en basalmembran skiller PSA i utførselsgangene fra blod og lymfe i prostata. Når sykdommer, som kreft, påvirker denne naturlige barrieren, vil mer PSA skilles ut i blod (7). Serum-PSA er forhøyet ved både godartede og ondartede sykdommer som involverer epitelcellene i prostatakjertelen. Serum-PSA er derfor ikke spesifikk for prostatakreft.
I 1980 ble PSA påvist i blod hos menneske (8). I dag blir PSA-verdier i serum bestemt ved hjelp av kommersielt tilgjengelige immunkjemiske analyser som benytter monoklonale antistoffer til å identifisere epitoper på PSA-molekylet. Hvert PSA-molekyl inneholder fem bindingsseter for antistoff. En liten andel av PSA-molekylene i blod er bundet til proteinet alfa-2-makroglobulin (AMG). Dette proteinet er så stort at det fullstendig dekker PSA-molekylet og dermed også dets bindingsseter for antistoff. Da ledige bindingssteder er en forutsetning for å kunne påvise PSA-molekylet med immunkjemiske metoder, vil kommersielt tilgjengelige metoder ikke påvise PSA-AMG. Majoriteten av sirkulerende PSA er bundet til alfa-1-antichymotrypsin (PSA-ACT), og denne fraksjonen lar seg påvise, i likhet med fritt PSA. Når man måler total-PSA i serum, består dette av fritt PSA og PSA-ACT (9).
Faktorer som påvirker serum-PSA-nivå
PSA kan bli produsert utenfor prostatakjertelen. I den praktisk kliniske hverdag kan man allikevel anse serum-PSA-nivå som prostataspesifikt, men ikke spesifikt for prostatakreft.
Serum-PSA-nivå kan påvirkes av farmakologisk behandling. PSA-produksjonen påvirkes direkte av androgene hormoner (10). Derfor reduseres serum-PSA-nivå under antiandrogen terapi. Finasterid, som brukes i behandlingen av benign prostatahyperplasi, halverer serum-PSA-nivå etter seks måneder (11). Terazosin, en alfa-1-adrenerg-antagonist også brukt i behandlingen av benign prostatahyperplasi, vil imidlertid ikke påvirke serum-PSA (12).
Enkelte urologiske undersøkelser kan gi forhøyede serum-PSA-verdier: prostatamassasje (økning til dobbel verdi), cystoskopi (økning til firedobbel verdi) (13). Ejakulasjon kan gi lett økning i serum-PSA (14).
Ultralydundersøkelser av prostata via endetarmen og digital rektal palpasjon av prostata påvirker ikke serum-PSA (15). Prostatabiopsi har vist å gi en median serum-PSA-økning på 7,9 ng/ml etter ett døgn. Med en halveringstid i serum for PSA på 2,2 – 3,2 døgn, vil ikke serum-PSA nå utgangsverdien før to uker etter biopsien (13).
Den største begrensningen for serum-PSA som tumormarkør er de forhøyede verdiene som sees ved godartede sykdommer i prostata og nedre urinveier: benign prostatahyperplasi, cystitt, akutt prostatitt og urinretensjon (16). Serum-PSA-verdier normaliserer seg vanligvis 6 – 8 uker etter at symptomene på prostatitt har gitt seg. Etter en forbigående stigning i PSA ved urinretensjon halveres verdiene innen to døgn (17).
PSA og tidligdiagnostikk av prostatakreft
Måling av serum-PSA muliggjør diagnostikk av prostatakreft før symptomer opptrer. I Norge er det vanlig å regne serum-PSA< 4,0 ng/ml som normalt. Dette gir testen en sensitivitet på 57 % og en spesifisitet på 68 %, og én av fire menn med PSA-verdi mellom 4,0 ng/ml og 10,0 ng/ml har prostatakreft (18). Dersom referanseverdien heves til 10,0 ng/ml, vil spesifisiteten øke til 96 %, men til gjengjeld synker sensitiviteten til 23 %. For å bedre sensitivitet og spesifisitet av PSA i diagnostikk av prostatakreft er det utviklet flere metoder hvor PSA-verdi relateres til tid (PSA-hastighet), prostatavolum (PSA-tetthet), pasientalder (aldersspesifikke referanseverdier), fritt PSA og komplekst PSA.
I Norge er PSA-basert screening av prostatakreft omdiskutert. Det er tidligere omtalt i Tidsskriftet (19, 20).
PSA-hastighet
Carter og medarbeidere innførte begrepet PSA-hastighet (PSA velocity = PSAV) og definerte dette som graden av forandring i PSA-verdi over tid. De rapporterte høyere PSA-hastighet hos menn med prostatakreft enn hos menn uten prostatakreft ni år før diagnose ble stilt. Gruppen fant at 75 % av menn med prostatakreft hadde PSA-hastighet 0,75 ng/ml/år. Bare 5 % av menn uten prostatakreft hadde tilsvarende PSA-hastighet, hvilket gav testen en sensitivitet på 72 % og en spesifisitet på 95 % (21). Carter og medarbeidere anbefalte minst tre målinger over en toårsperiode. Hovedargumentet mot bruken av PSA-hastighet er at muligheten til å helbrede prostatakreften kan gå tapt i løpet av denne tiden.
PSA-tetthet
Benson og medarbeidere innførte begrepet PSA-tetthet (PSAD), og definerte det som PSA-verdi dividert på prostatavolum. Siden prostatakreft frigjør mer PSA per volumenhet inn i blodbanen enn benign prostatahyperplasi, kunne de rapportere en signifikant forskjell mellom PSA-tetthetsverdier ved benign prostatahyperplasi og verdiene ved lokalisert prostatakreft (22). Denne studien har vært kritisert, fordi biopsier ikke ble utført på menn med PSA-tetthetsverdier under 0,15. Antall menn med lav PSA-tetthet og prostatakreft er derfor ikke kjent. Studier har vist at PSA-nivået varierer både med volum (13) og differensieringsgrad av tumor (23). Siden det bare er epitelcellene som produserer PSA, blir serum-PSA-verdien ved benign prostatahyperplasi avhengig av det relative volumforhold mellom epitel og stroma, noe som varierer fra pasient til pasient (24). Oppfølgende studier har vist at ved å benytte en grenseverdi av PSA-tetthet på 0,15, ble bare 14,9 % av krefttilfellene påvist hos menn med serum-PSA-verdi mellom 4,0 ng/ml og 10,0 ng/ml (25).
Benign prostatahyperplasi er histologisk lokalisert til overgangssonen i prostata. Imidlertid kan overgangssonen være vanskelig å visualisere ved ultralydundersøkelse av prostata via endetarmen. Ved å kalkulere overgangssonens PSA-tetthet, fant Djavan og medarbeidere (26) at en grenseverdi for overgangssonens PSA-tetthet på 0,35 ng/ml/cm 3 gav en positiv prediktiv verdi på 74 % for påvisning av prostatakreft hos menn med PSA-verdier under 10,0 ng/ml. Den kliniske anvendelsen av PSA-tetthet og overgangssonens PSA-tetthet er meget begrenset pga. divergerende dokumentasjon av metodenes nytteverdi.
Aldersspesifikke referanseverdier for PSA
Prevalensen av prostatakreft øker med alderen. Dette er bakgrunnen for at Oesterling og medarbeidere anbefaler bruk av aldersspesifikke referanseverdier for serum-PSA: 2,5 ng/ml for menn under 50 år, 3,5 ng/ml for menn mellom 50 og 60 år, 4,5 ng/ml for menn mellom 60 og 70 år, og 6,5 ng/ml for menn over 70 år (27). Dette medfører 8 % økning i antall påviste tilfeller av prostatakreft for menn mellom 45 og 60 år. Antall nye krefttilfeller hos menn over 60 år ble redusert med 4 %, samtidig med en reduksjon i antall biopsier på 21 % (28).
Hovedinnvendingen mot anvendelsen av aldersspesifikke referanseverdier er at mange livstruende prostatakreftsvulster i aldersgruppen 60 – 79 år ikke vil bli oppdaget (29), og at nettoeffekten i en populasjon blir en reduksjon i antall leveår for pasienter med prostatakreft (30). Motstridende dokumentasjon av nytteverdien av alderspesifikke referanseverdier for PSA har begrenset anvendelsen.
PSA-former: fritt PSA og komplekst PSA
To forskjellige molekylære former for PSA kan i dag påvises i serum, fritt PSA og komplekst PSA (=PSA-ACT), som til sammen gir totalt serum-PSA. Sannsynligheten for å ha prostatakreft øker med avtakende prosentandel fritt PSA (31). Videre er andelen komplekst PSA i serum større hos menn med prostatakreft enn hos menn med benign prostatahyperplasi. 95 % av menn med prostatakreft og PSA-verdier mellom 4,0 ng/ml og 10,0 ng/ml hadde< 25 % fritt PSA i serum (32). Ved PSA-nivå mellom 4,0 ng/ml og 10,0 ng/ml synes komplekst PSA å ha noe høyere spesifisitet sammenliknet med total-PSA, men lavere sammenliknet med fritt PSA og prosent fritt PSA (dvs. prosentandel fritt PSA/total-PSA) (33 – 35). Flere studier har vist at bestemmelse av prosent fritt PSA i serum har klare fordeler fremfor total-PSA-nivå i diagnostikken av prostatakreft. Imidlertid er det et problem at samme serumprøve analysert med forskjellige kommersielle analysekit gir forskjellige verdier av prosent fritt PSA (36). Videre er det fortsatt ikke konsensus hvorvidt alle menn, eller bare menn med PSA-nivå mellom 4,0 ng/ml og 10,0 ng/ml skal testes med henblikk på fritt PSA og komplekst PSA.
PSA i stadieinndeling
Rundt 60 % av menn med klinisk lokalisert prostatakreft har ingen metastaser, og helbredelse er således mulig. Den kliniske stadieinndeling blir mer nøyaktig dersom man i tillegg til PSA også vurderer tumors differensieringsgrad og tumorcellenes ploiditet samt funn ved rektal palpasjon og ultraundersøkelse av prostata (37). Dersom man benytter prosent fritt PSA istedenfor total-PSA, synes dette å kunne forbedre den kliniske stadieinndelingen (38).
PSA etter radikal prostatektomi
Radikal prostatektomi har som mål å fjerne alt prostatavev. Målbart PSA i serum skal derfor gi mistanke om gjenværende tumorvev. I en studie av Stein og medarbeidere hadde 39 % av pasientene målbart PSA fem år etter radikal prostatektomi, dette tallet steg til 59 % etter ti år (39).
Høyt preoperativt PSA er et dårlig prognostisk tegn med henblikk på overlevelse etter radikal prostatektomi. Fem år etter kirurgi hadde 46 % av pasientene målbart PSA når preoperativt PSA var over 20,0 ng/ml, sammenliknet med 28 % for pasienter med verdier mellom 10,0 ng/ml og 20,0 ng/ml og 18 % for pasienter med verdier mellom 4,0 ng/ml og 10,0 ng/ml (40).
Dersom PSA begynner å stige kort tid etter radikal prostatektomi, indikerer dette at pasienten har metastaser. 93 % av pasientene med stigende PSA innen ett år etter radikal prostatektomi hadde metastaser, med eller uten lokalt residiv. Når det gjelder pasienter med forhøyet PSA-verdi først etter to år etter kirurgi, hadde 61 % av disse kun lokalt tilbakefall (40). Dersom PSA-verdien fordobles innen et halvt år etter kirurgi, er dette oftest uttrykk for metastaser.
PSA-nivå i serum etter strålebehandling
Utviklingen av serum-PSA-verdier etter strålebehandling er mer uforutsigbar enn etter radikal prostatektomi, idet PSA faller sakte og ikke nødvendigvis når et ikke-målbart nivå (41). Signifikant økning i PSA-verdi er rapportert hos pasienter under pågående strålebehandling. Det er derfor ikke anbefalt å måle serum-PSA i denne perioden. Signifikant nedgang i PSA-verdi ble rapportert hos 95 % av pasientene etter strålebehandling, og de fleste stabiliserte seg på lave PSA-verdier 21 måneder etter avsluttet terapi (42).
PSA-nivå etter antiandrogen behandling
PSA-produksjonen påvirkes av androgene hormoner (9). Det er vist at antiandrogen behandling senker PSA-produksjonen i tumorceller, uavhengig av den antitumorogene effekten (43). Med mindre prostatakreften for det meste består av androgenuavhengige celler, vil PSA-verdien synke signifikant, ofte til ikke-målbart nivå, under antiandrogen behandling. Hos pasienter med metastaser er denne effekten midlertidig, da PSA øker hos 70 % av pasientene seks til 12 måneder etter oppstart av antiandrogen behandling, på tross av god initial respons. En normalisering av PSA-nivået innen et halvt år etter oppstart av antiandrogen terapi er et gunstig prognostisk tegn (44).
Konklusjon
PSA 4,0 ng/ml regnes som forhøyet serumnivå og gir mistanke om prostatakreft. Også godartede prostatalidelser kan gi forhøyet nivå av prostataspesifikt antigen i serum. I praktisk klinisk medisin regnes PSA som en organspesifikk, men ikke tumorspesifikk markør. Nye metoder, som aldersspesifikke referansegrenser, PSA-hastighet, PSA-tetthet, overgangssonens PSA-tetthet, fritt PSA og komplekst PSA, er blitt utviklet for å øke sensitivitet og spesifisitet for PSA-verdi i serum med tanke på tidlig diagnostikk av prostatakreft (45). Det hittil mest lovende er bestemmelse av prosentandel fritt PSA i serum. Forhåpentligvis vil nye markører, som human kallikrein type 2 og prostataspesifikk membranantigen, i fremtiden kunne bedre diagnostikk og behandlingstrategi ved prostatakreft.
