Figur 1 oppsummerer hovedfaktorer som gir opphav til farmakokinetisk (1) og farmakodynamisk (2) variabilitet, og hjelpemidler for styring av legemiddeldosering til den enkelte.
Det øverste nivå i figuren viser farmakokinetikk og farmakodynamikk. Farmakokinetikk er det som organismen gjør med legemidlet. Farmakodynamikk er det som legemidlet gjør med organismen. Det er antydet en gråsone mellom disse to, i et område på vevs- og cellenivå der vi ikke kan gjøre fullstendig rede for nøyaktig hvilke faktorer som gir utslag i for eksempel interindividuell variabilitet i legemiddelrespons.
Det nest øverste nivået viser enkeltfaktorer som bidrar til variabilitet i farmakokinetikk og farmakodynamikk. En gitt inntatt dose fører til en gitt klinisk effekt. Noen ganger kommer effekten entydig og hurtig til syne slik at umiddelbar dosejustering er mulig dersom det er nødvendig. Eksempel kan være langsom intravenøs injeksjon av morfin hos en pasient med akutte infarktsmerter. I andre tilfeller er ikke legemiddelresponsen entydig, og det kan gå dager, uker og måneder før det foreligger informasjon om klinisk effekt, som ved bruk av antidepressiver, antiepileptika og i særlig grad ved profylaktisk behandling, som ved osteoporose.
Figur 1 Skjematisk fremstilling av farmakokinetiske og farmakodynamiske faktorer som fører til at en gitt dose gir ulik klinisk respons hos individuelle pasienter. Røde piler i midten viser at en initial dosering kan justeres for de ulike faktorer ved klinisk vurdering. Grønne piler nederst viser muligheter for korrigering av dosen ved nye teknikker som er forklart i tabell 1
|
Tabell 1 Hjelpemidler i tilpasning av legemiddeldosering
|
|
Farmakokinetiske
|
|
Fenotyping av legemiddelmetabolise-
|
|
rende enzymer
|
|
Genotyping av legemiddelmetabolise-
|
|
rende enzymer
|
|
Måling av legemiddelkonsentrasjoner
|
|
i serum
|
|
Måling av legemiddelkonsentrasjoner
|
|
og aktive metabolitter i celler
|
|
Farmakodynamiske
|
|
Fenotyping av reseptorer
|
|
Genotyping av reseptorer
|
|
Fenotyping av «target»-enzymer
|
|
Genotyping av «target»-enzymer
|
|
Genotyping av regulatorproteiner
|
|
Farmakodynamisk monitorering
|
|
Måling av fysiologiske variabler
|
|
Måling av biokjemiske variabler
|
Det tredje nivået viser målinger som kan underlette legemiddeldoseringen i slike tilfeller. Begrepene er forklart i tabell 1. Som eksempler kan nevnes: Genotyping av CYP2D6, som metaboliserer en rekke legemidler i lever (1), måling av tioguaninnukleotider i erytrocytter hos pasienter på tiopuriner som 6-mercaptopurin og azatioprin (3), og genotyping av P53 i tumorceller (4). DNA-mikroarrayteknologi representerer et kjempesprang i påvisning av DNA- og RNA-variasjon som skyldes punktmutasjoner når det gjelder analysesvar per tidsenhet, slik det er beskrevet i et spesialnummer av Nature Genetics (5).
I de neste artiklene i denne serien vil teknikkene i tabell 1 bli omtalt i større detalj.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge
