De mest brukte opioidene til behandling av akutt smerte er morfin, petidin og ketobemidon (Ketorax og ett av de to virkestoffene i kombinasjonspreparatet Ketogan). Valget mellom disse tre alternativene styres ofte av mer eller mindre rasjonelle faktorer, hvor terapitradisjoner, antakelser og vaner kan spille en større rolle enn vi gjerne liker å tro. I det følgende er de tre preparatene sammenliknet.
Farmakokinetikk
Figur 1 De vanligst brukte opioidanalgetika ved akutte tilstander med sterk smerte er morfin, petidin og ketobemidon
De viktigste farmakokinetiske data for morfin, petidin og ketobemidon er oppsummert i tabell 1. Ved akutte smertetilstander vil de tre medikamentene i all hovedsak bli gitt parenteralt. De er alle gjenstand for omfattende biotransformasjon i leveren. Når de gis gjennom munnen, er de utsatt for førstepassasjemetabolisme med en presystemisk eliminasjon på inntil rundt 70 % av dosen. Morfin konjugeres i leveren til morfin-3-glukuronid (M-3-G) og morfin-6-glukuronid (M-6-G), som begge skilles ut gjennom nyrene. Mens M-3-G så langt vi vet er uten smertelindrende virkning, er M-6-G mer potent enn morsubstansen med henblikk på bl.a. analgetisk og respirasjonshemmende effekt. Glukuronidene kan akkumuleres i kroppen ved redusert nyrefunksjon. I praksis betyr dette at pasienter med nyresvikt ikke bør gis gjentatte doser morfin (eller bør gis morfin i sterkt reduserte doser), fordi de vil kunne få en mye sterkere og mer protrahert effekt av stoffet på grunn av vedvarende høye blodkonsentrasjoner av M-6-G. I slike situasjoner kan det være indikasjon for dialyse (som eliminerer M-6-G, men langsomt) og naloksonbehandling. Petidin er atskillig mer fettløselig enn morfin. Det hydroksyleres av cytokrom P-450 (CYP)-enzymsystemet i lever til norpetidin og videre til norpetidinsyre og glukuronider. Urinutskillingen av petidin og metabolitter kan øke når urinen surgjøres, noe som kan utnyttes ved overdosering. Norpetidin har halvparten så sterk analgetisk effekt som morsubstansen, og har i tillegg en uheldig sentralnervøs eksiterende virkning som ikke reverseres av nalokson. Halveringstiden for norpetidin er hele 15 timer, og ved nyresvikt kan halveringstiden øke ytterligere (1). Ketobemidon er gjenstand for en omfattende metabolisme som delvis synes å
være avhengig av CYP-enzymsystemet. Metabolittene er i all hovedsak funnet i urinen, og man har ikke målt aktive metabolitter av ketobemidon i blod.
Effekter
Analgesi
De analgetiske effektene til morfin, petidin og ketobemidon forklares ut fra at de er agonister på µ (også kalt OP3)-reseptoren. Morfin og ketobemidon er ganske like når det gjelder affinitet til µ -reseptoren (2), men det er holdepunkter for at ketobemidon dessuten har et bindingssete på NMDA-reseptoren (3). Alle de tre stoffene har en doseavhengig effekt- og bivirkningsprofil, og utløser en kvalitativt lik analgesi når det tas hensyn til potensforskjeller (4).
Respirasjonsdepresjon
Gitt i ekvianalgetiske doser har morfin, petidin og ketobemidon lik respirasjonshemmende effekt (4).
Histaminfrigjøring
I analgetisk ekvipotente doser gir petidin en tre ganger så sterk histaminfrigjøring som morfin. Dette har vist seg å ha klinisk betydning i form av mer uttalt blodtrykksfall under anestesi (5). Sammenliknende studier med ketobemidon foreligger ikke.
Kardiovaskulære effekter
Morfin hemmer hjertefunksjonen i liten grad. Demping av kompensatorisk sympatikusrespons kombinert med den histaminfrigjørende effekten kan likevel gi ortostatisk hypotensjon, og forsiktighet bør utvises ved hypovolemi (6). I likhet med de fleste opioider gir morfin bradykardi, som ved høy dosering kan være uttalt. Petidin er det mest kardiodepressive av de vanlig brukte opioidene, men direkte effekt på hjertet sees bare i høye doser og har neppe praktisk betydning ved akutt smertebehandling. Petidin gir mer tendens til ortostatisk hypotensjon enn morfin. Petidin ble opprinnelig utviklet som et antikolinergt medikament og har derfor atropinliknende effekter. I motsetning til andre opioider gir petidin derfor pulsøkning. Kardiovaskulære effekter av ketobemidon er ikke blitt studert systematisk.
Gastrointestinale effekter
Alle de tre opioidene gir kontraksjon av glatt muskulatur i tarm og galleveier. I ekvianalgetiske doser er det i praksis liten forskjell mellom dem (7). Det er verdt å merke seg at den spasmolytiske komponenten i Ketogan (dimetylaminodifenylbuten eller A-29) ikke har dokumentert klinisk effekt hos mennesker.
Kvalme
Opioider er relativt potente emetika, og virker via sentralnervøse kjemoreseptorer. Graden av kvalme er doseavhengig. Ingen av de tre opioidene har klare fordeler i så måte (4), og ulike studier har fremholdt hvert enkelt av dem som det minst kvalmefremkallende.
Effekter på gravide og ammende
Alle de tre opioidene passerer placenta. Dette gir fare for påvirkning av fosteret ved gjentatt bruk og ved bruk av store doser. Ved amming bør morfin foretrekkes framfor petidin.
Effekter på barn
Morfin og petidin har vært brukt til barn i lang tid, og begge stoffer tolereres vanligvis godt. Selv om forekomsten av uro og kramper pga. akkumulasjon av norpetidin er lav (8), bør petidin brukes med forsiktighet hos barn. Spesielt de minste barna, barn med redusert nyrefunksjon og barn med sykdom i sentralnervesystemet er utsatte for potensielt uheldige effekter fra den eksiterende metabolitten norpetidin. Eliminasjonen av både morfin, petidin og norpetidin er sterkt forlenget i nyfødtperioden (9). Ketobemidons farmakologiske egenskaper er ikke undersøkt hos barn.
|
Tabell 1 Noen farmakologiske egenskaper til opioider som brukes ved akutte, sterke smerter
|
|
Ekvianalgetisk dose (mg)
|
Metabolisme
|
Aktiv metabolitt
|
Halveringstid (t)
|
Virketid (t)
|
|
|
|
|
|
|
|
Morfin
|
10
|
Glukuronidering
|
+
|
2 – 4
|
3 – 5
|
|
Petidin
|
100
|
Cytokrom P-450
|
+
|
3 – 5
|
2 – 4
|
|
Ketobemidon
|
5-10
|
Cytokrom P-450
|
?
|
2 – 4
|
3 – 5
|
Interaksjoner
Opioider potenserer effekten av andre sentralnervøst dempende stoffer. Petidin interagerer dessuten med medikamenter som påvirker serotoninhomøostasen, og kan blant annet utløse serotonergt syndrom ved samtidig bruk av antidepressive medikamenter som hemmer serotoninreopptak eller monoamin oksydase-hemmere (10). CYP-systemet er involvert i metabolismen av både petidin og ketobemidon, men de ansvarlige isoenzymene er ikke sikkert identifisert. De enkelte CYP-enzymene kan hemmes eller induseres av andre medikamenter, noe som kan gi økt eller redusert effekt ved kombinasjonsbehandling. I tillegg kan enzymaktiviteten variere på genetisk grunnlag og med alderen.
Konklusjon
Morfin, petidin og ketobemidon har lik smertestillende effekt. Både morfin og petidin har farmakologisk aktive metabolitter som akkumuleres ved nyresvikt, mens petidin omdannes til en potensielt krampeinduserende metabolitt som utskilles langsomt også ved normal nyrefunksjon. Petidin har uheldige kardiovaskulære effekter, og kan gi opphav til flere interaksjoner enn morfin. Ketobemidon synes å ha en fordelaktig farmakokinetisk profil, og kan muligens også indusere kvalitativt forskjellige farmakodynamiske effekter sammenliknet med morfin. Foreløpig er ketobemidon langt dårligere dokumentert enn morfin og petidin. Ut fra en helhetsvurdering bør morfin være førstevalg blant opioidpreparatene til behandling av akutt, sterk smerte.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge
