Kawasakis syndrom eller febrilt mukokutant lymfeknutesyndrom ble første gang beskrevet i Japan i 1967 (1). Syndromet klassifiseres vanligvis som en vaskulittsykdom, og diagnosen stilles på grunnlag av kliniske kriterier: feber over fem dager, konjunktivitt, utslett, lymfeglandelsvulst, forandringer i munnslimhinnen og på hender og føtter. Det finnes ingen diagnostisk test for Kawasakis syndrom, og for å stille diagnosen må minst fem av seks kriterier være til stede (tab 1). Dersom bare tre av B-kriteriene er til stede, men det samtidig er hjerteaffeksjon, kalles det atypisk eller inkomplett Kawasakis syndrom. Det forekommer også assosierte funn i andre organsystemer (tab 2).
Koronare komplikasjoner med aneurismedanning er rapportert hos en firedel av pasientene, og disse kan trombosere, rupturere, lede til infarkt og eventuelt død. Kawasakis syndrom er etter hvert blitt den viktigste årsaken til ervervet hjertesykdom hos barn (2). De koronare komplikasjoner er også årsaken til en dødelighet på 0,3 – 2 % (3, 4). Etiologien er fortsatt ukjent. Man har inntil nå ikke kunnet påvise noe infeksiøst agens. Det er likevel mye som kan tyde på infeksiøs etiologi, både klinisk bilde med plutselig debut, feber og leukocytose, aldersfordeling, sesongvariasjoner med topper vinter og vår og epidemiliknende opptreden. Mange støtter teorien om superantigentoksin som årsak til sykdommen (5, 6).
Kawasakis syndrom rammer barn i alderen fra tre måneder opptil 12 år, 80 % er under fire år. Enkelttilfeller hos voksne er også beskrevet. Syndromet sees fortsatt hyppigst i Japan og omkringliggende land, men har økende insidens også i Vesten. Sykdommen er beskrevet fra alle kontinenter. I Sverige har man funnet en insidens på 2,9 per 100 000 barn< 16 år og 6,2 per 100 000< 5 år, med en overvekt av gutter, 2,3 : 1 (3). Sykdommen er flere ganger omtalt i Tidsskriftet, sist i 1988 (7 – 11). Det har siden da kommet nye retningslinjer for behandling. Intravenøs immunglobulin har vist seg å være en svært effektiv behandling, som foruten å gi rask bedring av allmenntilstanden også reduserer faren for koronare komplikasjoner betraktelig (12). Ved barneavdelingen ved Sentralsykehuset i Akershus har det i perioden 1980 – 99 vært innlagt seks pasienter med Kawasakis syndrom. Vi beskriver sykdomsbilde og forløp hos våre pasienter og gir en kort oversikt over den behandling og oppfølging som nå anbefales.
Materiale og metode
Vi identifiserte alle pasienter med diagnosen Kawasakis syndrom i ICD-8, -9 og -10 i perioden 1980 – 99 ved hjelp av sykehusets database. Vi søkte også på beslektede diagnoser og gikk gjennom disse, uten at vi fant at pasienter med sannsynlig Kawasakis syndrom hadde fått andre diagnoser. Journalene ble gjennomgått med tanke på anamnese, kliniske funn, behandling og behandlingsrespons. Ekkokardiografisk undersøkelse ble gjort med Acuson 128 XP og transdusere 3,5 MHz, 5 MHz og 7,5 MHz. Undersøkelsene ble gjort i tiden 1997 – 99, i serier, med samme utstyr og samme undersøker, og etter retningslinjer fra American Heart Association fra 1994 (12).
Resultater
Kliniske funn hos våre seks pasienter vises i tabell 3. Tre av pasientene presenteres nærmere i de følgende kasuistikker (pasientnumrene refererer til tabell 3).
Pasient 2. Vel seks år gammel gutt med kjent astma, ellers frisk, som ble innlagt november 1997 etter tre dager med høy feber og glandelsvulst på halsen, uten effekt av antibiotika. Han var ved innleggelsen lett ikterisk, palpasjonsøm under høyre costalbue, hadde erythema multiforme-liknende utslett, bilateral konjunktivitt, rubor i munnslimhinnen og jordbærtunge. Spinalvæsken viste celletall på 28. Ultralyd abdomen viste galleblærehydrops med fortykket vegg og svær forstørrelse av galleblæren. Til tross for behandling med cefotaksim og metronidazol var han vedvarende høyfebril. Ekkokardiografi viste vaskulittforandringer med moderat dilatasjon av venstre koronararterie, til 5,8 mm. Han fikk så kraftig avskalling på fingrene og artrittegn i venstre ankelledd. Det ble startet behandling med immunglobulin 7. sykdomsdag. Han fikk umiddelbart feberfall og var afebril og i god allmenntilstand etter to døgn. Ved belastnings-EKG fant man holdepunkter for lett iskemi, og det ble planlagt koronar angiografi. I ventetiden gikk imidlertid forandringene tilbake, og undersøkelsen ble ikke gjennomført. Han ble fulgt med jevnlige ekkokardiografiske undersøkelser. Etter 17 måneder var han igjen helt frisk og i normal aktivitet, og ekkokardiografi viste fullstendig normalisering av koronarkarene.
Pasient 3. Sju år gammel pike fra Jugoslavia. Hun ble innlagt januar 1998 med feber og betydelig glandelsvulst på halsen. Initial mistanke om peritonsillær abscess ble avkreftet, og man startet opp med klindamycin intravenøst. Til tross for denne behandlingen, som hun fikk i til sammen ni døgn, hadde hun vedvarende høy feber på mellom 39 og 40 ˚C og CRP rundt 200. Etter hvert tilkom forandringer i munnen, med jordbærtunge, uttalt rubor og sprukne lepper, samt bilateral konjunktivitt og forbigående utslett på kroppen. Man mistenkte Kawasakis syndrom, og hun fikk behandling med immunglobulin 11. sykdomsdag. Ekkokardiografi viste uregelmessig lumen i koronararterier og perikoronar hyperekkogenisitet, som ble tolket som sannsynlige vaskulittforandringer uten aneurismedanning. Ultralyd abdomen viste fortykket galleblærevegg og ascites. Ved øyelegeundersøkelse fant man iridocyklitt bilateralt. Hun hadde umiddelbar respons på immunglobulinbehandlingen. De mistenkte vaskulittforandringene i koronararteriene ble fulgt med flere ultralydkontroller, og normaliserte seg gradvis. Ved kontroll etter ni måneder var hun helt frisk og uten kardial sekvele.
Pasient 6. Vel ett år gammel gutt, halvt filippinsk og halvt norsk, som ble innlagt november 1999 etter fire døgns sykehistorie med høy feber, betydelig ensidig glandelsvulst på halsen, utslett, oppkast og diaré. Innkomstprøver viste forhøyede transaminaser, forenlig med hepatitt. Det var normal lever og galleblære ved ultralydundersøkelse. Etter tre dager tilkom hevelse rundt øynene og i føtter, sprukne lepper og systolisk bilyd. Han fikk behandling med cefotaksim, men var vedvarende irritabel, høyfebril, hypotensiv og i svært dårlig allmenntilstand. På mistanke om Kawasakis syndrom ble det gjort ekkokardiografi, som viste trikuspidalinsuffisiens og kaliberveksling i koronararterie, og han fikk intravenøs immunglobulin 8. sykdomsdag. Han ble afebril i løpet av ett døgn, og ble skrevet ut to døgn senere i god allmenntilstand. Kontroll med ekkokardiografi etter en måned viste normalisering av trikuspidalklaff og koronarkar.
|
Tabell 1 Diagnostiske kriterier for Kawasakis syndrom
|
|
A Feber av minst fem dagers varighet
|
|
B Fire av fem følgende tilstander:
|
|
Annen årsak til sykdommen skal være utelukket
|
|
Tabell 2 Assosierte funn ved Kawasakis syndrom
|
|
1.
|
Ekstrem irritabilitet, særlig hos småbarn
|
|
2.
|
Artralgi, artritt
|
|
3.
|
Aseptisk meningitt
|
|
4.
|
Hjertesykdom
|
|
5.
|
Leverdysfunksjon/icterus
|
|
6.
|
Hydrops av galleblæren
|
|
7.
|
Diaré, magesmerter
|
|
8.
|
Otitis media
|
|
9.
|
Pneumonitt, mild, radiologisk, men ikke klinisk
|
|
10.
|
Iridocyklitt
|
|
11.
|
Steril pyuri, proteinuri
|
Diskusjon
Diagnose
Det kliniske bildet ved Kawasakis syndrom er tidligere beskrevet i Tidsskriftet (9). Våre pasienter frembød et karakteristisk klinisk bilde, og hos samtlige var fem eller seks kriterier til stede. Hos flere dominerte imidlertid assosierte funn. Tre pasienter hadde affeksjon av galleblæren og/eller leveren. Galleblæreaffeksjon er rapportert hos 2,5 – 7 % (13, 14), og når dette er debutsymptom, kan det være vanskelig å skille fra en tilstand som krever operativ behandling. Prognosen er imidlertid god hos pasienter som får behandling med immunglobulin. En av våre pasienter hadde serøs meningitt, som er et velkjent assosiert funn. I spinalvæsken ble det påvist enterovirus ved polymerasekjedereaksjon, men betydningen av dette er usikker. Samme pasient hadde også artrittfunn, og når dette er et tidlig symptom, kan tilstanden likne juvenil revmatoid artritt.
Kawasakis syndrom kan tidlig i sykdomsforløpet være vanskelig å skille fra septisk infeksjon hos småbarn. Dette var også tilfellet med våre pasienter, som alle hadde fått antibiotika, fem av seks intravenøst, i inntil ni døgn. En grunn til dette kan være at laboratoriefunnene er uspesifikke og ikke-diagnostiske. De typiske forandringer (moderat til markert leukocytose med venstreforskyvning, forhøyet SR og CRP) er godt forenlig med bakteriell infeksjon. Videre sees eventuelt lett anemi. Trombocytose kan sees etter 2 – 3 uker og har en mulig assosiasjon med koronar aneurismeutvikling. Steril pyuri er rapportert hos en tredel av pasientene.
|
Tabell 3 Alder, kjønn, innleggelsesår og kliniske funn hos seks pasienter med Kawasakis syndrom
|
|
|
|
|
Hovedkriterier
|
|
|
|
Kjønn
|
Alder (år)
|
Innlagt år
|
Feber > 5 dager
|
Konjunk-tivitt
|
Forand-ringer i munnhule
|
Forandringer hender/føtter
|
Utslett
|
Lymfe-glandel-hevelse
|
Assosierte funn
|
Kardiolo-giske funn
|
|
Pasient 1
|
M
|
6
|
1989
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Økte transaminaser
|
Ikke under- søkt
|
|
Pasient 2
|
M
|
6
|
1997
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Galleblærehydrops, icterus, serøs meningitt, artritt
|
Aneurisme
|
|
Pasient 3
|
K
|
7
|
1998
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Iridocyklitt, fortykket galle blære, ascites
|
Vaskulitt 1
|
|
Pasient 4
|
M
|
3
|
1998
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
–
|
Vaskulitt 1
|
|
Pasient 5
|
M
|
2
|
1998
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
−
|
–
|
Vaskulitt 1
|
|
Pasient 6
|
M
|
1
|
1999
|
+
|
−
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Irritabilitet, hepatitt
|
Vaskulitt 1 Trikuspidalinsuffisiens
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Tabell 4 Behandling ved Kawasakis syndrom
|
|
A
|
AkuttstadiumAcetylsalisylsyre 80 – 100 mg/kg/døgn i 4 doser i 14 dagerImmunglobulin 2 g/kg, engangsdose over 12 timer intravenøst
|
|
B
|
Rekonvalesensstadium (etter 14 dagers sykdom, afebril pasient) Acetylsalisylsyre 3 – 5 mg daglig som engangsdose i 6 – 8 uker etter sykdoms- debut
|
|
D
|
Akutt trombose/ferskt infarktFibrinolytisk behandling
|
|
C
|
Langtidsbehandling hos pasienter med koronaraffeksjon (tab 5)
|
Kardiovaskulære manifestasjoner
Koronare komplikasjoner er rapportert hos 20 – 25 % av ubehandlede pasienter (12, 15). Diffus dilatasjon og aneurismale utvidelser av koronarkar, dvs. diameter indre lumen> 3 mm, oppstår gjerne i andre til fjerde uke, eventuelt med trombosering, som kan lede til infarkt og risiko for plutselig død. Denne risikoen er størst ved store aneurismer med indre diameter> 8 mm. En av våre pasienter fikk påvist dilatasjon av koronarkar til maksimalt 5,8 mm. Forandringene var helt normalisert etter 17 måneder.
Fire pasienter hadde kaliberveksling i koronarkar og perikoronar hyperekkogenisitet. Slike funn er mindre objektive kriterier for koronaraffeksjon enn en påvist dilatasjon. Det er imidlertid påvist at samtlige pasienter med Kawasakis syndrom i den akutte sykdomsfasen viser patologisk-anatomiske tegn på koronar vaskulitt (16), og at moderat utvidelse av koronarkarene antakelig er vanligere enn tidligere antatt (17). Kaliberveksling og uregelmessig lumen i koronarkarene ble allerede i 1984 definert som tegn på koronar affeksjon (18). Vi tolket derfor våre funn som sannsynlige vaskulittforandringer. Forandringene vedvarte fra tre uker til 15 måneder etter sykdomsdebut.
Pasientene ble fulgt med ekkokardiografikontroller i serie i 8 – 17 måneder. Normalisering av funnene, vurdert av samme undersøker, med samme apparat, probe og innstillinger, styrker mistanken om at funnene var uttrykk for reell sykdomspåvirkning av koronarkar. Ingen av pasientene utviklet stenoser eller andre komplikasjoner. En pasient fikk påvist klaffeinsuffisiens, som er en kjent, men mindre vanlig manifestasjon enn vaskulittforandringer (4, 19). Den påviste trikuspidalinsuffisiensen, som tilkom 3. sykdomsdag og som var større enn en fysiologisk lekkasje, kan imidlertid også være et uttrykk for påvirket hemodynamisk situasjon i forbindelse med feber og alvorlig sykdom. Tilstanden var normalisert ved kontroll en måned etter utskrivning.
Behandling
Tabell 4 gir en oversikt over behandling som nå anbefales (20, 21). I 1985 ble det første gang vist at intravenøs immunglobulin hadde effekt på denne sykdommen (22). Det er senere vist at høydose (2 g/kg) gitt som engangsdose er mest effektivt (20). Ved dårlig behandlingsrespons, dvs. fortsatt feber etter 48 timer, kan dosen gjentas. Acetylsalisylsyre i høydose gis de første 14 dagene pga. den antiinflammatoriske og antitrombotiske effekten. Etter 14 dager gis acetylsalisylsyre i antitrombotisk dose. Den antitrombotiske effekten er kanskje den viktigste, da det ikke er sikkert vist at acetylsalisylsyre forhindrer aneurismeutvikling. Man vet at behandling med immunglobulin og acetylsalisylsyre gitt i løpet av sykdommens første ti døgn reduserer prevalensen av koronaraffeksjon fra 20 – 25 % til under 5 % seks til åtte uker etter at behandlingen er gitt (12, 15).
Bruk av kortikosteroider er omdiskutert, og har vært frarådet pga. frykt for at denne behandlingen kunne øke risikoen for aneurismedanning. Ut fra nyere studier har man imidlertid stilt spørsmål ved dette (23, 24). Kortikosteroider har fortsatt ingen sikker plass i primærbehandlingen, men kan muligens benyttes i tilfeller av behandlingssvikt av immunglobulin (24, 25). Fem av våre pasienter fikk immunglobulin 2 mg/kg i løpet av 5. – 11. sykdomsdag, og alle oppfylte ved eller umiddelbart etter behandlingstidspunktet hovedkriteriene for Kawasakis syndrom. Samtlige ble feberfrie i løpet av ett til to døgn. Behandlingen hadde nærmest umiddelbar effekt på allmenntilstanden. Pasientene ble skrevet ut tre til fem døgn etter at behandlingen ble gitt. Ingen hadde behov for gjentatt behandling, og ingen fikk tilbakefall eller kardialt sekvele.
Langtidsoppfølgingen avhenger av koronar affeksjon og er gjengitt i tabell 5.
|
Tabell 5 Oppfølging av pasienter med Kawasakis sykdom. Anbefalinger fra American Heart Association 1994. Modifisert etter Dajani og medarbeidere (12)
|
|
Risikogruppe
|
Medikamentell terapi
|
Fysisk aktivitet
|
Oppfølging/undersøkelser
|
Invasive undersøkelser
|
|
Ingen koronar affeksjon (gjennom hele sykdomsperioden) eller forbigå- ende affeksjon som forsvinner under den akutte sykdomsperioden
|
Ingen utover de første 6 – 8 uker
|
Ingen restriksjoner utover de første 6 – 8 uker
|
Avsluttes etter 1 år dersom ingen holdepunkter for hjertesykdom
|
Ingen
|
|
Lite (<5 mm diameter) til middels (5 – 8 mm) solitært koronaraneurisme
|
Langtidsbehandling med acetylsalisylsyre (3 – 5 mg/kg/dag), i hvert fall til forandringene har forsvunnet
|
Ingen restriksjoner ut- over de første 6 – 8 uker(barn< 10 år). Fysisk belastning vurderes ut fra belastningstestresul- tater (alder> 10 år). Toppidrett og kontakt- idrett frarådes
|
Årlig EKG, ev. i tillegg ekkokardiografi cor opptil 10 års alder. Etter 10 års alder belastningstester hvert 2. år
|
Angiografi dersom belastningstester eller EKG gir mistanke om stenoser
|
|
En eller flere store aneu- rismer (>8 mm), eller multiple små til middels aneurismer, uten obstruksjon
|
Langtidsbehandling med acetylsalisylsyre (3 – 5 mg/kg/dag). Ev. tillegg av marevan
|
Som over, men årlige belastningstester over tiårsalderen. Forsiktig ”ikke-kontaktidrett” dersom iskemi er utelukket ved belastningstestene
|
Årlig EKG, ev. supplert med ekkokardiografi, ev. rtg. thorax. Årlige belastningstester etter 10 års alder
|
Angiografi dersom belastningstester eller EKG gir mistanke om stenoser
|
|
Koronar obstruksjon
|
Som over. Vurder i til- legg kalsiumkanalblokkere
|
Kontaktidrett og vektløfting frarådes sterkt. Øvrig fysisk aktivitet ut fra belastningstester og myokardscintigrafi
|
EKG, ekkokardiografi halvårlig, belastnings tester årlig
|
Angiografi hos noen pasienter med tanke på valg av terapi
|
Konklusjon
Kawasakis syndrom er en sjelden, men viktig differensialdiagnose hos småbarn med vedvarende feber som ikke responderer på antibiotika. Diagnosen kan være vanskelig å stille, siden de ulike kliniske funnene ikke nødvendigvis er til stede tidlig i sykdomsforløpet og assosierte funn kan dominere. Koronaraffeksjon er hyppig forekommende og er årsak til de farlige komplikasjonene ved denne sykdommen. Tidlig behandling med intravenøs immunglobulin har vist seg å være meget effektivt. Det forkorter sykdomsforløpet og hindrer alvorlige komplikasjoner.
