Sykdommen er oppkalt etter den japanske øyelegen M. Takayasu som i 1908 beskrev uvanlige arteriovenøse malformasjoner i øyebunnen hos en ung kvinne med katarakt (1). I dag brukes begrepet om en tilstand karakterisert ved inflammasjon i aorta og større sidegrener som fører til stenoser eller aneurismer (2).
I litteraturen beskrives tilstanden ofte på en stereotyp måte: inndelt i et tidlig stadium, med tegn på generell inflammasjon og inflammatorisk vaskulopati med iskemiske symptomer, for senere å ende i et stadium preget av inaktiv sykdom (3). En nyere studie har i betydelig grad rokket ved denne forestillingen (2). Hovedmanifestasjonene beskrives som en vaskulitt i aorta og tilgrensende sidegrener eller isolert i store arterier i ekstremitetene eller abdomen (2). I patogenesen antas cellemediert immunrespons å være vikig (4). Det histologiske bildet er i startfasen preget av en transmural kontinuerlig eller fokal granulomatøs betennelse. I forløpet tilkommer fibrose av intima og adventitia og arrdanning av media (5).
Kliniske symtomer og sykdomstegn forklares som oftest av iskemi på grunn av arterielle stenoser og okklusjoner i store kar, men symptomer på aneurismer kan også forekomme. Symptombildet er derfor heterogent, avhengig av hvilke organer som omfattes av karforandringene. Hyppig foreligger hypertensjon, nevrologiske, kardiale og pulmonale sykdomstegn og tegn til nedsatt allmenntilstand.
Diagnosen baseres på de kliniske manifestasjonene og typiske funn ved angiografi. Biopsiverifisering er sjelden mulig. Klassifikasjonskriterier er utarbeidet til forskningsformål (tab 1). Kriteriene er i første rekke satt opp for å skille tilstanden fra temporalarteriearteritt. Sykdommen er sjelden og utbredelsen varierer i ulike verdensdeler og folkeslag. Den forekommer hyppigere i den asiatiske befolkningen enn hos europeere og nordamerikanere. Dette gjenspeiles i at mye av den medisinske litteraturen stammer fra asiatiske land (2).
Tabell 1 Klassifikasjonskriteriene til American College of Rheumatology (ACR) for Takayasus arteritt
Kriterium
Definisjon
Alder ved sykdomsdebut< 40 år
Utvikling av sykdomssymptomer før 40 års alder
Symptomer på nedsatt sirkulasjon
Symptomer på claudicatio i en eller flere ekstremiteter ved muskelbruk, spesielt i overekstremitetene
Nedsatt arteriepuls i armene
Nedsatt puls i en eller begge armer
Blodtrykksforskjell> 10 mm Hg
> 10 mm Hg forskjell i systolisk blodtrykk mellom armene
Bilyd over aorta eller a. subclavia
Auskultatorisk bilyd over abdominalaorta eller over a. subclavia, den ene eller begge
Patologisk arteriogram
Ved angiografi påvist okklusjon eller avsmalning av aorta, dens primære grener eller proksimale arterier i over- eller underekstremiteter. Andre årsaker må utelukkes
Materiale og metode
I alt seks pasienter behandlet ved Regionsykehuset i Trondheim og Sentralsjukehuset i Møre og Romsdal i perioden 1988 – 2000 ble inkludert. Hos fem pasienter debuterte sykdommen i perioden. Journalene ble gjennomgått og informasjon vedrørende sykdomsbilde, diagnostikk, behandlingstiltak og prognose ble registrert. Diagnosen er basert på tegn til systemisk inflammatorisk sykdom, symptomer og tegn til okkluderende karsykdom og angiografiske funn med stenoser eller aneurismer i aorta eller tilgrensende store arterier.
Resultater
De viktigste kliniske funn, demografiske opplysninger og pasientenes relasjon til arbeidslivet er vist i tabell 2.
Tabell 2 Demografiske data, angiografifunn, kliniske funn, symptomer og relasjon til arbeidslivet hos seks pasienter med Takayasus arteritt
Pasient
Kjønn
Alder ved diagnose (år)
Tid symptom diagnose (md.)
Angiografifunn
Vaskulære symptomer
Pulsstatus i a. radialis
Allmennsymptomer 1
Ledd- og muskelsymptomer 2
ACR-kriteriene oppfylt
Arbeidsførhet/varighet av sykdommen før arbeidsuførhet (år) 3
1
K
42
36
Bilaterale subclaviastenoser
Claudicatio begge armer
Mangler bilateralt
Nei
Ja
Ja
50 % uføretrygd/1 100 % uføretrygd/9
2
K
52
7
Bilaterale subclaviastenoser
Claudicatio begge armer
Mangler venstre side
Ja
Ja
Ja
Helt arbeidsfør
3
K
63
6
Bilaterale subclaviastenoser
Claudicatio begge armer
Mangler bilateralt
Ja
Ja
Ja
Helt arbeidsfør, husmor
4
K
32
3
Aneurisme thorax/abdomen
Nei
Til stede bilateralt
Ja
Ja
Nei
50 % uføretrygd/1 100 % uføretrygd/6
5
K
31
11
Subclaviastenose venstre side
Claudicatio venstre arm
Mangler venstre side
Nei
Nei
Ja
50 % uføretrygd/11 60 % uføretrygd/20
6
M
24
1
Subclaviastenose venstre side
Nei
Til stede bilateralt
Ja
Ja
Ja 4
Helt arbeidsfør
1 Slapphet, feber, nedsatt matlyst
2 Smerter, stivhet, artralgi, artritt
3 Perioder med sykmelding og attføring ikke medregnet
4 Oppfyller kriteriene pga.> 10 mm Hg blodtrykksforskjell mellom armene
Demografi og insidens
Vårt materiale omfatter seks pasienter, fem kvinner og en mann, og alle er norske. Fem av pasientene tilfredsstiller klassifikasjonskriteriene for sykdommen, mens en pasient hadde et klinisk bilde forenlig med sykdommen, med histologisk verifikasjon i forbindelse med operasjon for aortaaneurisme. Median alder på diagnosetidspunktet var 39 år, spredning 24 – 63 år. Median tid fra symptom til diagnose var seks måneder, spredning 1 – 36 måneder. Den årlige insidensen i sykehusenes opptaksområde har vi estimert til ca. 0,8 per million.
Symptomer og funn
Hos fire av de seks pasientene forelå symptomer på nedsatt sirkulasjon i overekstremitetene, og hos fire var det også nedsatt allmenntilstand. Manglende puls i perifere arterier på armene ble bemerket hos fire av seks pasienter på diagnosetidspunktet. Hos en pasient var dette bemerket allerede tre år tidligere. Fem av seks hadde smerter i ledd og muskulatur av annen årsak enn nedsatt sirkulasjon. To pasienter utviklet kardiale komplikasjoner, en aortarotdilatasjon og aortainsuffisiens, en annen mitralinsuffisiens. En pasient som i forbindelse med angiografi hadde tegn til forbigående nedsatt cerebral sirkulasjon, har senere fått et cerebralt insult. Ingen har utviklet permanent hypertensjon eller hodepine. Gjennomsnittlig senkningsforhøyelse var 68 mm, spredning 53 – 89 mm, trombocyttantall 420 × 10 9 /l, spredning 242 – 524 × 10 9 /l, og hemoglobin 11,7 g/100 ml, spredning 12,2 – 11,1 g/100 ml. Ingen av pasientene var ANA (antinukleært antistoff)- eller c-ANCA (antinukleært cytoplasmatisk antistoff)-positive. En pasient hadde ledsagende ulcerøs kolitt og en annen Crohns sykdom.
Angiografi
Alle pasienter ble undersøkt med angiografi av aorta og tilgrensende store kar. Hos fem av seks pasienter forelå uni- eller bilaterale stenoser i subclaviaarteriene. Det ble ikke påvist stenoser i andre karområder. Hos en pasient var det kun aneurismatisk utvidelse av torakal- og abdominalaorta. Ingen hadde nyrearteriestenoser. Underekstremitetskar ble ikke undersøkt. To pasienter har fått utført angiografi for å kontrollere sykdomsforløpet. Begge har utviklet subclaviaokklusjoner. I tillegg ble angiografi utført som ledd i preoperative undersøkelser hos en pasient med hjerteaffeksjon.
Behandling
Alle pasienter ble i perioder behandlet med orale glukokortikosteroider. Fire pasienter ble kun behandlet med glukokortikosteroider, mens to pasienter i tillegg ble behandlet med metotreksat eller azatioprin. Ingen ble behandlet med cyklofosfamid. Alle oppnådde kliniske tegn til remisjon og normalisering av laboratorieprøver, og ingen fikk residiv, bedømt ved de samme parametere. Kirurgisk behandling var nødvendig hos to pasienter. En pasient er operert fire ganger med mekanisk ventil for aortainsuffisiens. Ved den fjerde operasjonen ble også aorta ascendens erstattet med en karprotese. En pasient er operert med karprotese for et torakoabdominalt aneurisme. Ingen har fått utført bypassoperasjoner.
Oppfølging
Median oppfølgingstid er 7,5 år, spredning 0 – 26 år. Det var ingen dødsfall i perioden.
Diskusjon
Insidensen i vårt materiale er lav, og mindre enn halvparten av insidensen i en nordamerikansk kohort, hvor den i et sykehusmateriale ble estimert til 2,6 per million per år. I det amerikanske materialet var 98 % kvinner, 68 % kaukasiere, 12 % afrikanskamerikanere og 10 % asiater. Asiatene var overrepresentert i forhold til en forventet andel på 2,6 % ( 2). At vårt materiale kun bestod av norske pasienter, kan kanskje forklare noe av den lavere insidensen. I en amerikansk studie var median alder ved sykdomsdebut 25 år (2). I vår studie var median alder ved diagnosetidspunktet 39 år. Dette er i tråd med en europeisk studie (6). Median tid fra symptomdebut til diagnose i den amerikanske studien var ti måneder (2), mens den hos våre pasienter var seks måneder. Hos flere av våre pasienter forelå det betydelig usikkerhet vedrørende tidspunktene for symptomdebut, noe som gjør estimatet svært usikkert. Hos to pasienter var det opplysninger som tydet på inflammatorisk sykdom i 7 – 10 år før endelig diagnose ble fastslått. En pasient var under utredning og obervasjon i nesten tre år før endelig diagnose ble stilt. En pasient hadde ledsagende Crohns sykdom, en annen ulcerøs kolitt. Pasienten med ulcerøs kolitt hadde noen år tidlegere også vært behandlet for antatt polymyalgia rheumatica. Samtidig Takayasus arteritt og ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom er beskrevet (7).
Symptomer og tegn på nedsatt sirkulasjon i overekstremitetene, både ved diagnosetidspunktet og i forløpet, forekommer hos ca. 60 % av pasientene. Hos inntil 80 % forekommer stenoselyd over kar, hyppigst i karotisarteriene (2). Stenoselyder var kun anført hos en av våre pasienter. Muskel- og skjelettsymptomer og systemiske symptomer forekommer hos ca. 50 % i større studier. Symptomene er uspesifikke artralgier og myalgier, slapphet, feberfølelse og nedsatt matlyst (2). Feber av ukjent årsak forekommer hos ca. 30 %, men ble ikke registert hos noen av våre pasienter. Andre hyppige manifestasjoner er hypertensjon (33 %), hjerteklaffsykdom med utvidet aortarot (40 %) og hodepine (42 %) (2).
Etter utbredelsen av funnene ved angiografi inndeles tilstanden i fire typer. Ved type 1 er det kun forandringer i aortabuen og tilgrensende arterier, ved type 2 er det forandringer kun i abdominalaorta og tilgrensende arterier, ved type 3 er det forandringer i aorta og tilgrensende arterier både over og under diafragma og ved type 4 er det forandringer i pulmonalarteriene. Type 2 forekommer nesten aldri isolert. Det er ingen rase- eller aldersforskjell når det gjelder lokalisasjon eller utbredelse av sykdommen (2). Hos de fleste pasientene var stenosene ofte langstrakte, noe som skiller dem fra arteriosklerotiske stenoser (2) (fig 1). Nye, men ofte asymptomatiske stenoser er ikke uvanlig i sykdomsfoløpet.
Figur 1 Angiografi av aortabuen med avgående arterier som viser typiske bilaterale stenoser (piler) i subclaviaarteriene
Angiografi er regnet som ”gullstandarden” i utredningen av sykdommen, men nye, ikke-invasive bildediagnostiske teknikker vil etter hvert erstatte angiografi. Både bildegivende ultralydteknikk og hastighetsmålinger er nye og nyttige undersøkelsesmetoder både for å lokalisere og for å kartlegge utbredelsen av stenoser. Metodene har begrensninger når det gjelder å gradere stenosene og er mest anvendelige ved stenoser i carotisarteriene. MR- og CT-undersøkelser er nyttige for å visualisere grad og endringer av veggtykkelse som parameter for inflammasjon og effekt av behandlingen. Selv med kombinasjon av ultralyd-, MR- og CT-teknikker er fortsatt angiografi den mest informative undersøkelsen, men de nye teknikkene vil trolig etter hvert i økende grad erstatte angiografi (8).
Det histologiske bildet ved Takayasus arteritt er avhengig av sykdomsstadium og -varighet. I tidlig og aktiv fase foreligger en graulomatøs betennelse med transmural inflammasjon med lymfocytter, plasmaceller og i varierende grad kjempeceller. I kronisk stadium utvikles progredierende fibrose av intima og adventitia og arrdanning av media (5). Kun hos en av våre pasienter, som ble operert for aneurisme, var det mulig å benytte histologisk undersøkelse. Hos denne pasienten forelå et histologisk bilde forenlig med arteritt i kronisk stadium.
Klassifikasjonskriteriene ekskluderer pasienter over 40 år. Dette fører trolig til underdiagnostisering av tilstanden og må brukes med forsiktighet til diagnostiske formål. Vi har derfor inkludert pasienter som fyller klassifikasjonskriteriene, uavhengig av alder, eller pasienter som har et forenlig klinisk sykdomsbilde med histologisk verifikasjon. I vårt materiale var tre av de seks pasientene over 40 år på diagnosetidspunktet. Det er reist mange innvendinger mot alderskriteriet på 40 år, men det er innført for å avgrense tilstanden mot arteritis temporalis. Selv om dette kriteriet utelukkes, kan ulike kliniske variabler, som etnisk bakgrunn, symptomer og tegn på nedsatt sirkulasjon i overekstremitetene, skille tilstrekkelig mellom arteritis temporalis og Takayasus arteritt (9). Nedsatt sirkulasjon i overekstremitetene forekommer kun hos 15 % av pasientene med arteritis temporalis (10). Til diagnostiske formål er kriteriene lite egnet for å skille ulike vaskulittsykdommer (10). I vårt materiale er derfor arteritis temporalis utelukket ved biopsi.
Glukokortikosteroider er de viktigste medikamentene i behandlingen av Takayasus arteritt. I en større studie ble det oppnådd remisjon hos ca. 50 % av pasientene (2). Alternative medikamenter er cyklofosfamid, azatioprin og metotreksat. Disse medikamentene er indisert ved manglende respons eller ved oppblussing av sykdommen under kortikosteroidbehandling. Selv ved kliniske tegn til behandlingseffekt utvikler mange nye angiografiske lesjoner, noe som svekker påliteligheten til kliniske markører som mål på sykdomsaktivitet (2). Histologisk undersøkelse av operasjonspreparater, selv hos pasienter med god behandlingseffekt, viser tegn til inflammasjon hos 44 % (2). Tegn på god behandlingseffekt er normalisering av senkningsreaksjonen, tilbakegang av allmennsymptomer og muskulære symptomer og stabilisering av tegn til vaskulær iskemi og angiografiske funn. Korrelasjonen mellom kliniske, angiografiske og histologiske tegn til aktiv sykdom er dårlig (2).
Kirurgisk behandling bør om mulig anvendes når sykdommen er inaktiv (11). Bypasskirurgi er kun aktuelt ved truende eller manifest gangren eller hypertensjon på grunn av nyrearteriestenose (2). Dilatasjon av perifere kar er et alternativ, men resultatene er varierende (2). Indikasjon for aortaklaff- og aneurismekirurgi følger vanlige retningslinjer.
Prognosen er god. I vårt materiale var det ingen dødsfall i oppfølgingsperioden på median 7,5 år, spredning 0 – 26 år. De største studiene angir en femårsoverlevelse på ca. 90 % og en tiårsoverlevelse på ca. 80 % (2, 12).
Konklusjon
Takayasus arteritt er en sjelden sykdom, med relativ god prognose. Ved klinisk mistanke er det viktig å undersøke perifer puls, spesielt i overekstremitetene. ”Gullstandarden” for diagnosen er angiografi, men nyere og ikke-invasive bildediagnostiske metoder forventes å supplere eller erstatte angiografi. Oppfølging og behandling styres etter kliniske symptomer og klinisk-kjemiske parametere som gjenspeiler inflammasjon. Selv ved kliniske tegn til god behandlingseffekt viser bildediagnostiske metoder ofte progrediering av sykdommen.
