Utgiftene til medikamentell blodtrykksbehandling har steget betydelig de siste årene. Antall solgte doser (DDD (definerte døgndoser)/1 000 innbyggere/døgn) av hjerte- og karmidler til behandling av hypertensjon, hjertesvikt og angina pectoris (ATC gruppene C 02, C 03, C 07, C 08 og C 09) økte i tidsrommet 1995 til 1999 fra 144,7 til 184,4 DDD/1 000 innbyggere/døgn (27,4 % økning) (1). På samme tid steg apotekenes utsalgspris for de samme gruppene fra ca. 950 millioner kroner til ca 1,3 milliarder kroner (36,5 % økning) (1). Også overgang til de nye og dyrere preparater (som angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere, kalsiumblokkere og angiotensin II-reseptor antagonister) på bekostning av billigere, konvensjonelle medikamenter (tiaziddiuretika og β-blokkere) kan sikkert forklare noe av denne prisøkningen (2). Økningen i salget av angiotensin II-reseptorantagonister (usammensatte og i kombinasjon), som i hovedsak brukes ved hypertensjon, var spesielt stor (fra 1,8 DDD til 16,7 DDD/1 000 innbyggere/døgn), og utgiftene steg fra ca. 24 millioner kroner til ca. 206 millioner kroner (1).
Blodtrykksbehandling koster i dag det norske samfunn ca. 1 milliard kroner per år (3), og med de lavere grensene som WHO har anbefalt, vil sikkert utgiftene stige ytterligere (4). I USA har et økende forbruk av nye og dyrere antihypertensive medikamenter på bekostning av diuretika og β-blokkere økt de årlige utgiftene til blodtrykksbehandling med flere milliarder dollar (5).
I 1995 ble forskrivningsmønsteret for blodtrykkssenkende midler undersøkt i norsk allmennpraksis hos i alt 2 586 pasienter (6). Som eneste preparat ble et diuretikum forskrevet til 8,8 % og som kombinasjonspreparat til 21,9 % av pasientene. Diuretika ble forskrevet hyppigere til kvinner og til eldre pasienter. I perioden 1992 – 95 sank forbruket av diuretika i USA fra 16 % til 8 % (7), og i en kanadisk, retrospektiv undersøkelse fra 1993 – 95, ble et tiazid-diuretikum forskrevet til bare 11 % (8), og dette til tross for retningslinjer som har anbefalt diuretika og β-blokkere somførstevalg ved hypertensjon (9). Prisen på de konvensjonelle antihypertensivene er svært lav sammenliknet med prisen på mange av de nyepreparatene, og legemiddelfirmaene har derfor vært mer interesserte i å fremme salget av de sistnevnte. En studie fra USA har vist en økende annonsering for ACE-hemmere, kalsiumblokkere og angiotensin II-reseptorantagonister, mens den for diuretika og β-blokkere har gått betydelig tilbake (10). Karakteristisk for utviklingen er at i løpet av de siste årene er polytiazid (Renese), triklormetiazid (Fluitran), klortalidon (Hygroton) og mefrusid (Baycaron) blitt avregistrert i Norge.
Er en overgang til de nye og dyrere preparatene tuftet på vitenskapelige data? Når det gjelder sykelighet og dødelighet (koronar hjertesykdom, slagsykdom, andre kardiovaskulære sykdommer og nyreaffeksjon), er det fortsatt mest og best dokumentasjon for diuretika, β-blokkere og kombinasjonen av de to preparatene, både hos yngre og eldre hypertonikere (11 – 15). I en metaanalyse, som omfattet til sammen 18 randomiserte, placebokontrollerte studier med til sammen 48 220 hypertensive pasienter behandlet med β-blokkere og diuretika, reduserte behandling med et lavdose diuretikum (12,5 – 25 mg klortalidon eller hydroklortiazid daglig) signifikant hyppigheten av slag (relativ risiko (RR) = 0,66), hjertesvikt (RR = 0,58), kardiovaskulær død (RR = 0,76), total dødelighet (RR = 0,90) og risikoen for koronar hjertesykdom (RR = 0,72) (16). Høydose diuretikum (50 – 100 mg daglig) reduserte signifikant hyppigheten av slag (RR = 0,49), hjertesvikt (RR = 0,17) og kardiovaskulær død (RR = 0,78), men ikke total dødelighet (RR = 0,88) eller risikoen for koronar hjertesykdom (RR=0,99). Etter hvert er det kommet resultater fra en del studier, som viser at også nye blodtrykkssenkende midler har effekt på en rekke kliniske endepunkter (17 – 20). Men hvorvidt de nye preparatene er bedre enn de konvensjonelle, har til nå vært en åpent spørsmål.
Det foreligger nå en del studier hvor gamle og nye preparater er blitt sammenliknet mht. effekt på en rekke kliniske endepunkter.
Sammenliknende studier
I en liten, placebokontrollert, dobbeltblind studie hvor 414 eldre hypertonikere (>60 år) ble inkludert, fikk halvparten 20 mg langtidsvirkende nicardipin (kalsiumblokker av dihydropyridingruppen) to ganger daglig, de resterende pasientene fikk et diuretikum (2 mg triklormetiazid daglig), og pasientene ble fulgt i fem år (21). Preparatene var likeverdige mht. blodtrykksreduksjon, og hyppigheten av fatale og ikke-fatale kardiovaskulære endepunkter (cerebrovaskulære, kardiovaskulære og andre vaskulære) var lik i de to gruppene.
I en større studie hvor 6 614 eldre hypertensive pasienter ble inkludert, ble 2 213 pasienter randomisert til såkalt konvensjonell behandling (diuretika (hydroklortiazid 25 mg pluss amilorid 2,5 mg daglig) eller β-blokkere (atenolol 50 mg, metoprolol 100 mg, pindolol 5 mg daglig)), 2 205 pasienter til ACE-hemmere (enalapril 10 mg, lisinopril 10 mg daglig) og 2 296 pasienter til kalsiumblokkere (felodipin 2,5 mg, isradipin 2,5 mg daglig) (24). Pasientene ble fulgt i fem år. Den blodtrykkssenkende effekten var den samme i de tre gruppene. I løpet av observasjonstiden var det hos dem som fikk konvensjonell behandling, 19,8 kardiovaskulære dødsfall per 1 000 pasientår mot det samme antall hos dem som fikk behandling med de nye preparatene. Men hos de pasientene, som fikk en kalsiumblokker, var det i forhold til ACE-hemmer-gruppen flere som fikk fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt samt hjertesvikt. Forfatterne konkluderte med at eldre og nyere antihypertensive medikamenter var likeverdige, og at det ved valg av preparat måtte det tas hensyn til faktorer som pris, bivirkninger og andre sykelige tilstander.
Også i en annen undersøkelse har man sammenliknet en ACE-hemmer med konvensjonell antihypertensiv behandling. I CAPPP-studien, som var en prospektiv, randomisert og åpen undersøkelse hvor 10 985 hypertensive pasienter i alderen 25 – 66 år ble inkludert, hadde konvensjonell behandling (tiaziddiuretika/β-blokker) samme effekt som en ACE-hemmer på en rekke kardiale endepunkter (25). Pasientene ble observert i fem år. 5 492 pasienter fikk kaptopril, resten en β-blokker eller et tiaziddiuretikum. Mens kardiovaskulær død var noe lavere i kaptoprilgruppen (RR = 0,77, 95 % konfidensintervall (KI) 0,57 – 1,04), var det like mange tilfeller av fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt i de to gruppene. Fatalt og ikke-fatalt slag var derimot hyppigere i kaptoprilgruppen (RR = 1,25, 95 % KI 1,01 – 1,55). 572 av de inkluderte pasientene hadde diabetes mellitus, og hos dem som brukte kaptopril var det en signifikant 66 % reduksjon i antall tilfeller av fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt i forhold til dem som fikk konvensjonell behandling (tab 1). Også signifikant færre pasienter i kaptoprilgruppen utviklet diabetes mellitus i observasjonsperioden (RR = 0,86).
|
Tabell 1 Kardiovaskulære endepunkter hos pasienter med diabetes mellitus, kaptopril versus konvensjonell behandling. Omarbeidet etter Hansson og medarbeidere (25)
|
|
Endepunkter
|
Relativ risiko (95 % konfidensintervall)¹
|
|
Fatale kardiovaskulære hendelser
|
0,48 (0,21 – 1,10)
|
|
Fatalt og ikke-fatalt slag
|
1,02 (0,55 – 1,88)
|
|
Fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt
|
0,34 (0,17 – 0,67)
|
|
Alle fatale hendelser
|
0,54 (0,31 – 0,96)
|
|
Alle kardiale hendelser
|
0,67 (0,46 – 0,96)
|
|
|
Disse resultatene synes å bekrefte funn fra enkelte tidligere studier, som har indikert at ACE-hemmere er særlig effektive hos hypertensive pasienter med diabetes mellitus (26, 27). I disse to studiene ble en ACE-hemmer sammenliknet med hhv. kalsiumblokkeren nisoldipin og hydroklortiazid. I én av disse undersøkelsene hvor pasienter med ikke-insulin avhengig diabetes mellitus ble fulgt i gjennomsnittlig fem år, var det signifikant færre tilfeller av fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt i enalapril- enn i nisoldipingruppen (26). Det ble konkludert med at funnene kunne indikere at enalapril i forhold til nisoldipin reduserte risikoen for et akutt hjerteinfarkt. Diabetes- og blodtrykkskontroll var den samme i de to gruppene. I den andre undersøkelsen påvirket hydroklortiazid i motsetning til kaptopril glukose- og lipidmetabolismen i uheldig retning, men den gjennomsnittlige hydroklortiaziddosen var relativt høy (40 mg daglig) (27). Men i The UK Prospective Diabetes Study, hvor blodtrykket ble adekvat redusert (oppnådd gjennomsnittsverdi 144/82 mm Hg), var kaptopril ikke bedre enn en β-blokker (atenolol) når det gjaldt å redusere risikoen for mikro- og makrovaskulære diabeteskomplikasjoner (28). Det ble konkludert med at selve blodtrykksreduksjonen kanskje var viktigere enn det midlet som ble brukt. Resultatene fra HOT (Hypertension Optimal Treatment)-studien, hvor basisbehandlingen var kalsiumblokkeren felodipin, synes å bekrefte dette i det risikoen for kardiovaskulære endepunkter hos diabetikere var betydelig redusert hos dem som oppnådde diastoliske blodtrykksverdier< 80 mm Hg (20).
To pasient-kontroll-studier har antydet at behandling med forskjellige antihypertensiver med unntak av klonidin og α-blokkere hos pasienter med angina pectoris, ikke var forbundet med økt risiko for et akutt hjerteinfarkt (29, 30). I den ene undersøkelsen var behandling med α-blokkere sammenliknet med annen blodtrykksbehandling ledsaget av en signifikant økt risiko for akutt hjerteinfarkt (oddsratio = 4,62, 95 % KI 1,01 – 24,0) (29). Men observasjonelle, ikke-kontrollerte studier må vurderes kritisk.
Imidlertid har en større undersøkelse vist at behandling med α₁-blokkeren doxazosin kunne ha uheldige bivirkninger hos hypertensive pasienter (31). ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)-studien er en randomisert, kontrollert og dobbeltblind undersøkelse, hvor hensikten er å undersøke hvorvidt amlodipin (kalsiumblokker), lisinopril (ACE-hemmer) eller doxazosin er bedre enn klortalidon når det gjelder å redusere risikoen for koronar hjertesykdom, slag og tidlig død. De som ble inkludert var pasienter (både menn og kvinner)> 55 år, som i tillegg hadde moderat forhøyet blodtrykk. Videre skulle de også ha minst én tilleggsfaktor for koronar hjertesykdom. Etter at vel 24 000 pasienter var blitt inkludert, ble det etter en interimsanalyse, besluttet å avbryte doxazosinarmen (n = 9 067). Disse pasientene ble fulgt i 3,3 år, og man fant at doxazosin 2 – 8 mg daglig i forhold til klortalidon 12,5 – 25 mg daglig, signifikant fordoblet antall pasienter som utviklet hjertesvikt (RR = 2,04) (tab 2). I tillegg var det flere som fikk slag, ble revaskularisert eller utviklet angina pectoris. Hyppigheten av de kombinerte endepunktene fatal koronar hjertesykdom og ikke-fatalt hjerteinfarkt var imidlertid lik i de to gruppene. I alt 64 % i klortalidongruppen og 58 % i doxazosingruppen oppnådde ”målblodtrykk” (<140/90 mm Hg). Pga. fravær av placebogruppe var det umulig å fastslå om doxazosin var bedre enn placebo.
|
Tabell 2 Kardiovaskulære endepunkter i ALLHAT-studien, doxazosin versus klortalidon. Omarbeidet etter ALLHAT-studien (31)
|
|
Endepunkter
|
Relativ risiko (95 % konfidensintervall)
|
|
Fatal koronar hjertesykdom og ikke-fatalt hjerteinfarkt
|
1,03 (0,90 – 1,17)
|
|
Hjertesvikt
|
2,04 (1,79 – 2,32)
|
|
Slag
|
1,19 (1,01 – 1,40)
|
|
Koronar revaskularisering
|
1,15 (1,00 – 1,32)
|
|
Angina pectoris
|
1,16 (1,05 – 1,27)
|
Resultatene fra to store, prospektive, randomiserte undersøkelser, som nylig er blitt publisert, har bekreftet disse resultatene (22, 23). I Nordic Diltiazem (NORDIL)-studien, hvor hypertensive pasienter ble fulgt i fem år, ble 5 410 pasienter randomisert til kalsiumblokkeren diltiazem (180 – 360 mg daglig), og 5 471 til et tiaziddiuretikum eller til en β-blokker eller en kombinasjon av de to preparatene (22). Alle pasientene skulle i tillegg få andre antihypertensive midler hvis diastolisk blodtrykk ikke falt under 90 mm Hg. Mens diastolisk blodtrykk falt like meget i de to gruppene, ble det systoliske redusert noe mindre i diltiazemgruppen (differanse 3,0 mm Hg). Resultatene viste at de primære endepunktene (fatalt og ikke-fatalt slag, fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt og annen kardiovaskulær død) var den samme i de to behandlingsgruppene, (16,6 mot 16,2 hendelser per 1 000 pasientår i hhv. diltiazem- og tiazid/β-blokkergruppen). Det var derimot en gunstig effekt av diltiazem på slaghyppighet idet relativ risiko var 0,80, hvilket betyr en reduksjon på 20 % (p = 0,04), og dette til tross for mindre effekt på det systoliske blodtrykket. På den annen side var noen flere tilfeller av hjerteinfarkt i diltiazemgruppen, men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant (RR = 1,16). 727 pasienter hadde diabetes mellitus type 2 ved inklusjonen. Det var heller ikke her noen forskjell i endepunkter mellom de to behandlingsgruppene. I den andre undersøkelsen ble 3 157 hypertensive pasienter med minst én ekstra kardiovaskulær risikofaktor randomisert til nifedipin 30 mg (langtidsvirkende ”gastrointestinal
-transportsystem” (GITS)-formulering) og 3 164 pasienter til hydroklortiazid 25 mg + amelorid 2,5 daglig (23). For å oppnå målblodtrykk, ble det eventuelt gjort dosetitrering ved dobling av dosen, og deretter gitt tillegg av atenolol eller enalapril. Pasientene ble fulgt i fire år, og blodtrykksreduksjonen var lik i de to gruppene. De primære endepunktene (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjertesvikt eller slag) var likt fordelt i de to behandlingsgruppene, 18,2 og 16,5 hendelser per 1 000 pasientår i hhv. nifedipin- og diuretikagruppen (oddsratio 1,11, 95 % konfidensintervall 0,90 – 1,36). Men det var flere pasienter i nifedipingruppen som fikk et fatalt hjerteinfarkt (16 (0,5 %) mot 5 (0,2 %), oddsratio 3,22, p = 0,017) og flere som utviklet ikke-fatal hjertesvikt (24) (0,8 %) mot 11 (0,3 %), oddsratio 2,20, p = 0,028). Men tallene er små og må derfor vurderes kritisk.
Bivirkninger
I en større norsk, epidemiologisk undersøkelse som omfattet 2 586 hypertensive pasienter (gjennomsnittsalder 65,8 år) rekruttert i allmennpraksis i løpet av en 14-dagersperiode i november 1995, var antall totale, subjektive bivirkninger hyppigst hos pasienter som brukte β-blokkere og lavest hos dem som brukte et tiaziddiuretikum (hyppigst hydroklortiazid) (6). Doseringen av de enkelte legemidlene er ikke angitt. Monoterapi (1 636 pasienter) var forbundet med færrest bivirkninger. I denne gruppen var forskrivningsmønsteret følgende: diuretika 8,8 %, β-blokkere 21,8 %, α-blokkere 7,2 %, kalsiumblokkere 26,5 %, ACE-hemmere 23,3 % og andre (losartan, karvedilol/labetalol, metyldopa, hydralazin og lisinopril/hydroklortazid) 12,4 %. Hyppigheten av de subjektive bivirkningene i denne gruppen ved bruk av de ulike preparatene var forskjellig, men det var påfallende hvor få bivirkninger som ble notert ved bruk av et diuretikum (tab 3). Den lave relative risikoen for redusert seksualdrift vist i den norske studien står imidlertid i kontrast til de funn som er gjort i andre undersøkelser (32, 33). I den norske studien ble et diuretikum hovedsakelig forskrevet til kvinner og eldre pasienter, men selv etter korreksjoner for disse faktorer var det fortsatt forskjell mellom diuretika og de andre preparatene.
|
Tabell 3 Relativ risiko (RR) for rapporterte bivirkninger ved bruk av forskjellige antihypertensive medikamenter med β-blokkere som referansegruppe (RR = 1,00). Omarbeidet etter Olsen og medarbeidere (6)
|
|
β-blokkere
|
α-blokkere
|
Kalsiumblokkere
|
ACE-hemmere
|
Diuretika
|
Andre
|
|
Tretthet/lite initiativ
|
1,00
|
0,51¹
|
0,49¹
|
0,57¹
|
0,30¹
|
0,74
|
|
Kalde hender/føtter
|
1,00
|
0,06¹
|
0,06¹
|
0,11¹
|
0,06¹
|
0,11¹
|
|
Ortostatisk reaksjon
|
1,00
|
1,70
|
0,66
|
0,99
|
0,47¹
|
0,68
|
|
Redusert seksualdrift
|
1,00
|
0,45¹
|
0,56¹
|
0,52¹
|
0,17¹
|
0,30¹
|
|
Hoste
|
1,00
|
1,01
|
1,64
|
13,061
|
0,005
|
4,92¹
|
|
Hevelse av ankler/føtter
|
1,00
|
1,83
|
8,36¹
|
1,37
|
0,24
|
1,41
|
|
Varmefølelse/ansiktsrødme
|
1,00
|
1,97
|
4,64¹
|
1,14
|
1,01
|
1,02
|
|
Palpitasjoner
|
1,00
|
2,50¹
|
2,13¹
|
1,24
|
1,12
|
2,35¹
|
|
Søvnløshet
|
1,00
|
0,20¹
|
0,28¹
|
0,10¹
|
0,06¹
|
0,32¹
|
|
Dyspné
|
1,00
|
0,26
|
0,21¹
|
0,38¹
|
0,001
|
0,32¹
|
|
Vurdert seponert pga. bivirkninger (%)
|
9,6
|
6,8
|
5,1
|
8,1
|
2,8
|
5,0
|
|
|
I de tre, store sammenliknende studiene var det som forventet en overhyppighet av perifere ødemer (nifedipin, felodipin, isradipin) og hodepine hos de pasientene som ble behandlet med en kalsiumblokker (22 – 24), mens tørrhoste var fremtredende hos dem som fikk en ACE-hemmer (24). Pasienter behandlet med hydroklortiazid og amilorid hadde flere metabolske bivirkninger (hypokalemi, hyponatremi, hyperlipidemi, hyperglykemi og hyperurikemi), men tallene var små (23). Men i INSIGHT-studien var det flere nifedipinpasienter som gikk ut av studien pga. bivirkninger (17,1 % mot 9,6 %) hovedsakelig pga. perifere ødemer (23).
Også andre studier har sammenliknet den antihypertensive effekten av flere preparater, og sett på hyppigheten av bivirkninger som førte til seponering. I én undersøkelse ble 868 pasienter med essensiell hypertensjon fulgt i 48 uker (34). Seponeringsprosenten for hydroklortiazid 12,5 – 25 mg daglig, atenolol 25 – 50 mg daglig, nitrendipin 10 – 20 mg daglig og enalapril 5 – 10 mg daglig var henholdsvis 4,2 %, 5,1 %, 12,8 % og 5,5 %. Også en annen studie har dokumentert at seponeringsprosenten hos mannlige, hvite hypertonikere behandlet med hydroklortiazid var lav i forhold til hos brukere av flere andre preparater (35).
De metabolske effekter av enkelte antihypertensiver er forskjellige, særlig ved høyere dosering. I en studie fra USA var et års behandling med forskjellige preparater (hydroklortiazid, atenolol, captopril, klonidin, langtidsvirkende diltiazem, prasozin, placebo) bare ledsaget av mindre effekter på elektrolytter og lipidverdier hos dem som responderte på behandlingen (36). Hydroklortiazid (12,5 – 50 mg/dag) førte imidlertid til lett hyperglykemi og til et signifikant fall i serum-kaliumnivå (0,31 mmol/l). Forfatterne konkluderte likevel med at alle de undersøkte preparatene trygt kunne forskrives. I en redaksjonell kommentar til denne studien ble det hevdet at de konklusjoner som ble trukket, ikke kunne ha gyldighet for pasienter med diabetes mellitus (37). Men i ALLHAT-studien var det ingen effekt av klortalidon 12,5 til 25 mg daglig på serum-glukosenivå, derimot falt serum-kaliumnivået fra 4,4 til 4,0 mmol/l (31).
I ”eldre” studier, hvor tiaziddosen har vært stor, var det ofte en betydelig reduksjon i verdiene for serum-kalium og serum-magnesium, noe som kunne føre til utvikling av arytmier (38, 39). I SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction)-studien hadde diuretikabehandlede pasienter med venstre ventrikkel-dysfunksjon (ejeksjonsfraksjon< 36 %) en økt risiko for død pga. rytmeforstyrrelse (40). Dette var ikke tilfellet for pasienter som brukte et kaliumsparende diuretikum. Hvorvidt det forelå en doseavhengig effekt kunne ikke fastslås. Men i en populasjonsbasert pasient-kontroll-studie som omfattet 649 hypertensive pasienter (114 pasienter), var risikoen for primær hjertestans hos dem som brukte et tiaziddiuretikum (hydroklortiazid eller klortalidon) doseavhengig, og justert oddsratio fra laveste (25 mg daglig) til høyeste dose (100 mg daglig) var 3,6 (41). Hos dem som tok et kaliumsparende diuretikum (triamteren eller spironolakton) i tillegg var risikoen betydelig redusert. Den tidligere omtalte metaanalysen viste også at mens lavdose diuretikum signifikant reduserte risikoen for koronar hjertesykdom, var høyere dosering uten effekt på denne variabelen selv om hyppigheten av slag og hjertesvikt ble redusert (16).
Mens dose-respons-kurven for bivirkninger et bratt for diuretika, er den temmelig flat når det gjelder antihypertensive effekter (42). En økning av i bendroflumetiaziddosen fra 1,25 mg til 10 mg daglig gav således bare en liten, ytterligere blodtrykksreduksjon, mens doser> 2,5 mg gav betydelig flere metabolske bivirkninger i form av glukoseintoleranse, høyere kolesterol- og uratverdier samt hypokalemi. Også andre har anbefalt lav diuretikadose i behandlingen av hypertensjon (43, 44). En studie viste at diuretikabehandling ikke økte hyppigheten av diabetes mellitus, og at slik behandling ikke var uheldig for diabetikere med hypertensjon (45). I alt 12 550 voksne individer uten tegn til diabetes mellitus ved inklusjonen fulgt i seks år. 3 804 av disse pasientene hadde hypertensjon, og blant disse var det 2,5 ganger så mange som utviklet diabetes mellitus type 2 i observasjonsperioden. Blant de hypertensive, som ble behandlet med ettiazid-diuretikum, var det ingen økt hyppighet av nye tilfeller av diabetes mellitus (RR = risiko 0,91 i forhold til ingen behandling) (tab 4). Doseringen var ikke angitt, men den var sannsynligvis lavere enn i tidligere studier. Heller ikke pasienter som brukte ACE-hemmere eller kalsiumblokkere hadde økt risiko for å utvikle diabetes. Det var derimot en økning på 28 % hos de individene som hadde fått behandling med β-blokkere (tab 4). Men tiazider er tidligere ikke blitt anbefalt til diabetikere med unntak som et nødvendig supplement til andre antihypertensiver (46).
|
Tabell 4 Risikoen for å utvikle diabetes mellitus hos 3 804 individer med hypertensjon, i relasjon til blodtrykksbehandling. Omarbeidet etter Gress og medarbeidere (45)
|
|
Antihypertensiv medikasjon
|
Hasardratio (95 % konfidensintervall)¹
|
|
Ingen
|
1,0
|
|
ACE-hemmere
|
0,98 (0,72 – 1,34)
|
|
β-blokkere
|
1,28 (1,04 – 1,57)
|
|
Kalsiumblokkere
|
1,17 (0,83 – 1,66)
|
|
Tiaziddiuretika
|
0,91 (0,73 – 1,13)
|
|
|
Konklusjon
Tiaziddiuretika er fortsatt et av våre mest verdifulle antihypertensive medikamenter, og de er sammen med β-blokkere blitt anbefalt som et førstehåndsmiddel. I mindre doser er de vel tolerert, og diuretikabaserte behandlingsregimer, både hos yngre og eldre pasienter, har vist at de har en gunstig, forebyggende effekt ved kardiovaskulære sykdommer inklusive slag og koronar hjertesykdom. Tiaziddiuretika er billige og de er sammen med β-blokkere det mest kostnadseffektive alternativet ved behandling av ukomplisert, essentiell hypertensjon. Dosering én gang daglig om morgenen med hydroklortiazid gir 24 timers blodtrykksreduksjon (47).
Flere studier har vist at monoterapi ofte ikke førte til normotensive verdier, og at både to og tre preparater var nødvendig for å oppnå dette (20, 29, 48, 49). I slike tilfeller vil et diuretikum være et godt 1. eller 2. alternativ, og flere kombinasjonspreparater med et diuretikum er blitt lansert de siste årene. Ved utvikling av hypokalemi eller ved venstre ventrikkel-dysfunksjon vil et kaliumsparende diuretikum eller tilskudd av kalium være indisert. Dette gjelder også for pasienter som bruker er digitalispreparat. Ved valg av medikament og dose må det videre tas hensyn til andre kompliserende tilstander/sykdommer (diabetes mellitus, koronar hjertesykdom hjertesvikt, lungelidelser, nyresvikt). I slike tilfeller må de spesielle egenskapene ved de enkelte blodtrykkssenkende midlene vurderes før behandling starter.
Det er forbundet med en del usikkerhet å beregne hvor mye som kan spares ved å bruke tiaziddiuretika istedenfor de nye og dyrere antihypertensiver. Hvis man går ut fra ikke sammensatte preparater og angir dosen i DDD/1 000 innbyggere/døgn (1), vil behandling med de nye preparatene være mange ganger dyrereenn behandling med tiaziddiuretika.
