Bruk av paracetamol til barn

Absorpsjon

Etter oral dosering absorberes paracetamol fullstendig fra tarmen, men pga. førstepassasjeeliminasjon i tarmveggen og i leveren når kun 80 % systemisk sirkulasjon. Absorpsjonen ved rektal administrasjon, spesielt ved bruk av stikkpiller, er variabel og avhengig av alder. Biotilgjengeligheten er den samme ved oral og rektal administrasjon hos premature og neonatale, mens den er lavere ved rektal administrasjon hos eldre barn (og voksne). Biotilgjengeligheten av paracetamol stikkpiller er i gjennomsnitt kun halvparten av den orale biotilgjengeligheten hos eldre barn, men den er svært variabel, og enkelte barn absorberer paracetamol fra stikkpiller godt (3, 4). Dette betyr at hos neonatale (alder< 1 md.) når en større del av dosen systemisk sirkulasjon og gir effekt (3, 5) og at effekten av konvensjonell dosering med stikkpiller på 20 mg/kg rektalt blir dårlig etter neonatalperioden (6). Dosen ved bruk av stikkpiller er derfor lavere hos de minste barna sammenliknet med eldre barn og voksne (tab 1). Maksimal serumkonsentrasjon kommer senere etter rektal enn etter oral administrasjon i alle aldersgrupper og er høyest hos de aller yngste (7).

Farmakokinetikk (fig 1)

Nyfødte har et umodent glukuronideringssystem, mens kapasiteten for binding til sulfat er større og er den viktigste utskillingsveien, noe som varer helt opp til 9 – 12 års alder (7, 8). Cytokrom P-450 (CYP)-systemet metaboliserer paracetamol til den meget reaktive metabolitten NAPQI (N-acetyl-P-benzoquinoneimin), som er ansvarlig for paracetamolets toksisitet. CYP-systemet er umodent og har lavere aktivitet hos nyfødte enn hos eldre barn og voksne (7). Aktiviteten i dette enzymsystemet øker gradvis første leveår, og vil ved ett års alder ha nådd samme aktivitet som hos voksne. Både hos barn og voksne utskilles kun en liten del (< 5 %) uomdannet. Halveringstiden for paracetamol er lengre hos barn enn hos voksne. For tidlig fødte har en halveringstid på 5 – 11 timer og hos neonatale er den på 4 – 10 timer, sammenliknet med rundt to timer for voksne (5, 7). Clearance er lavere hos neonatale, 4,5 l/time, sammenliknet med 14 l/time hos voksne (9). Dette gjør at doseringsintervallet må økes hos de minste barna for å unngå akkumulasjon (7).

Figur 1  Normalt vil< 10 % av paracetamol metaboliseres til den toksiske metabolitten N-acetyl-P-benzoquinoneimin (NAPQI). Ved inntak av store doser vil glukuroniderings- og sulfateringskapasiteten mettes, og det dannes mer NAPQI via cytokrom P-450-systemet. Samtidig vil forbruket av glutation øke. Evnen til å avgifte NAPQI vil da avhenge av glutationlageret og kapasiteten til å lage nytt glutation. Når man gir N-acetylcystein (Mucomyst), øker leverens glutationlager. Barn har større kapasitet enn voksne til å skille ut pracetamolsulfat. Cytokrom P-450-systemet er umodent hos nyfødte, og aktiviteten i dette systemet vil øke gradvis første leveår. Ved leverenzyminduksjon (f.eks. bruk av antiepileptika eller rifampicin) vil aktiviteten i CYP-systemet øke. Ved avansert leversvikt eller alvorlig underernæring med redusert mengde glutation i leveren vil evnen til å skille ut den toksiske metabolitten NAPQI være redusert

Effekt og dosering (tab 1)

Ved tonsillektomier er det vist at man får tilfredsstillende smertestillende effekt hos 50 % av barna ved en serumkonsentrasjon på 30 µmol/l. Denne andelen økte noe ved en konsentrasjon på opptil 65 µmol/l, mens effekten ikke øker nevneverdig når serumkonsentrasjonen kommer over 65 µmol/l (10, 11). Det ser derfor ut som at nedre effektive serumkonsentrasjon ligger i området 30 – 65 µmol/l. Man kommer over nedre effektive serumkonsentrasjon med en oral bolusdose på 20 mg/kg (11) (tab 1). Vedlikeholdsdosen for premature er 20 mg/kg hver 12. time. For barn i alderen 0 – 3 måneder (dvs. i neonatalperioden og den første tiden etter denne) er vedlikeholdsdosen 15 – 20 mg/kg hver 8. time og for barn eldre enn tre måneder er den 15 mg/kg hver 6. time (unntaksvis hver 4. time). For å få rask effekt kan medikamentet tas som brusetablett eller mikstur. Brusetabletter inneholder imidlertid mye natrium, noe som kan være uheldig for de aller minste. Effektiv bolusdose når man gir stikkpiller er for premature 20 mg/kg, for barn i alderen 0 – 3 måneder er 30 mg/kg og for barn eldre enn tre måneder er 40 mg/kg. Vedlikeholdsdosen er 20 mg/kg, med doseringsintervall for premature barn i alderen 0 – 3 måneder er på 12 timer og for barn eldre enn tre måneder på seks timer.

Bivirkninger og toksisitet

Paracetamol er generelt sett et trygt medikament brukt til barn, men man skal være oppmerksom på faktorene som kan øke toksisitetsfaren. Flere faktorer kan bidra til at barn er mindre utsatt for lever- og nyreskader utløst av paracetamol enn voksne, slik som et umodent CYP-system og større kapasitet til å skille ut paracetamol som sulfat (fig 1) (7). Mekanismen bak paracetamolets toksisitet er den samme for barn som for voksne, der metabolitten NAPQI er det toksiske metabolske produkt. Et adekvat glutationlager er nødvendig for å kunne ta hånd om den toksiske metabolitten, og toksiske effekter kan inntreffe hvis ikke glutationlageret er stort nok. Barn har normalt en større evne til nysyntese av glutation enn voksne, men celleskade kan skje hvis det dannes uvanlig store mengder NAPQI, som ved leverenzyminduksjon (for eksempel ved bruk av antiepileptika eller rifampicin). Det kan også skje ved sykdomstilstander der det er lavt glutationlager, som ved avansert leversvikt eller alvorlig underernæring (11). Likeledes kan den normale metabolismen av paracetamol med kobling til sulfat og glukuronsyre være forstyrret hos underernærte, dehydrerte og svært syke barn, og dette, kombinert med et lavt glutationlager, kan utløse leversvikt ved gjentatt bruk av høye paracetamoldoser. I slike tilfeller må man redusere døgndosen eller bruke andre smertestillende medikamenter. Ved enkeltinntak på 120 mg/kg eller mer er det fare for akutt leversvikt. Toksisitetsfaren ved bruk av paracetamol over tid er dårlig dokumentert hos barn, og den maksimale døgndosen angis noe forskjellig. De fleste angir en maksimal døgndose på 75 – 90 mg/kg/døgn (11). Ved akutte tilstander kan man dosere noe høy

ere enn ved kronisk bruk. Ved den anbefalte perorale doseringen vil man holde seg innenfor denne grensen. Ved bruk av stikkpiller i effektiv dosering vil man pga. variabel rektal absorpsjon kunne komme opp i en potensielt toksisk konsentrasjon hos dem med spesielt god absorpsjon. Pga. den variable absorpsjonen bør man bruke stikkpiller i så kort tid som mulig, med mindre man ved konsentrasjonsmålinger kan vise at man ikke kommer opp i toksiske nivåer.