Kunnskap om og behandling av barn med kreft er et fagfelt i rivende utvikling. Det er også et fagfelt som har fått stor oppmerksomhet fra kolleger, medier og myndigheter de siste 20 – 30 år. Det er flere grunner til dette:
– Selv om bare knapt 1 % av samtlige krefttilfeller rammer barn, er det her man finner sykdommene hvor medikamentell behandling av kreft har hatt sitt store gjennombrudd. I 1970 døde 83 barn av kreft i Norge. I 1997 var tallet 28. I dag overlever tre av fire barn som får en kreftdiagnose. Utviklingen er vist i figur 1.
Figur 1 Antall barn< 15 år døde av kreft i Norge i femårsperioder
– Fremskrittene har sin pris. Behandlingen er som regel svært intens og strekker seg over flere år. Det kreves innspill fra ulike spesialiteter og et stort støtteapparat er nødvendig.
– Seneffekter av behandling blir stadig viktigere. Én av 1 000 unge voksne vil om kort tid være en helbredet barnekreftpasient. Oppfølging og habilitering av denne ”nye” voksenpopulasjonen blir stadig viktigere.
– Ikke uventet har kreft i barnealderen oftere et mindre komplisert bilde av de genetiske forandringer som fører til at en celle blir ondartet. Det er derfor ikke overraskende at mange av de viktigste kreftgenene er oppdaget nettopp gjennom studie av svulster hos barn.
I denne artikkelen gis det en kort presentasjon av de vanligste kreftsykdommer hos barn (og noe om deres molekylærgenetiske bakgrunn), og en oversikt over de viktige prinsipper i moderne kreftbehandling. Til slutt presenteres noen tanker om hva som venter oss av fremskritt i de nærmeste år. Men først noe om samarbeid:
Barnealderens kreftsykdommer er hver for seg sjeldne. Utprøving av nye behandlingsmetoder og den klinske forskning rundt dette krever samarbeid. Et slikt samarbeid ble tidlig realisert i alle industrialiserte land og har vært en av de viktigste forutsetningene for den raske utvikling i kunnskap om og behandling av kreftsykdommer. I vår del av verden ble Nordisk Forening for Pediatrisk Hematologi og Onkologi (NOPHO) dannet i 1981. Etter meget få år var praktisk talt alle relevante avdelinger i våre fem nordiske land med. Foreningen har god kontakt med de nordiske kreftregistre og har kunnet drive populasjonsbasert forskning av høy internasjonal kvalitet (1 – 6). Tilsvarende foreninger finnes i alle andre industrialiserte land vi samarbeider med og alle er medlemmer i den Internasjonale Barnekreftforening (Société Internationale D’Oncologie Pédiatrique = SIOP), som er vår globale forening. Å være aktivt medlem i slike nettverk er en helt avgjørende forutsetning for å kunne tilby pasient og familie den beste behandling i dag. Også nasjonalt er det skapt viktige nett ved etablering av tre faggrupper med representanter fra alle regionsykehus og alle relevante fag. Et koordinerende nasjonalt kompetansesenter for barn med solide svulster er under etablering ved Barneklinikken, Rikshospitalet.
Epidemiologi
I Norge får hvert år mellom 125 og 150 barn under 15 år en kreftdiagnose. Figur 2 viser de ulike sykdommer. Figuren er basert på den registreringsvirksomhet som skjer i regi av NOPHO og omfatter over 6 500 barn. Grovt sett får 1/3 leukemi, 1/3 hjernesvulst og 1/3 andre krefttyper. Sykdomsgruppen rommer altså mange diagnoser. Aldersfordelingen er også karakteristisk. Over halvparten av barna er under fem år ved diagnosetidspunktet, og de fleste av svulstene er, ikke overraskende, av embryonal karakter (blastomer). Karsinomer er svært sjeldne, og mange av de store sykdomsgruppene hos voksne (kreft i lunger, bryst, livmorhals, mage, tarm, prostata etc.), finnes så godt som aldri hos barn. I USA og England har man sett en viss (1 – 3 %) økning i årlig insidens av leukemier. Dette har vi ikke har sett i Norden.
Figur 2 De hyppigste kreftformer hos barn (<15 år)
Genetisk bakgrunn
Alfred Knudson ble i 2000 utnevnt til æresdoktor ved Universitetet i Oslo. Hovedårsaken til dette var et arbeid publisert i 1971 som forutså eksistensen av de såkalte kreftbeskyttende gener (tumorsupressorgener) (7). Han studerte retinoblastomer, som forekommer både i en arvelig og en ikke-arvelig (spontan) variant. Ved å sammenlikne disse og sykdommens vandring over generasjonsgrensen postulerte han eksistensen av et såkalt retinoblastomgen (Rb). For å bli malign måtte cellen være mutert både i det maternelle og det paternelle Rb-gen. I den arvelige formen forelå det en mutasjon i et allel i kimcellen – og kun en mutasjon i det andre allel var nødvendig for kreftutvikling. Den spontane formen måtte ha to mutasjoner for å utvikle sykdom. Retinoblastomgenet (Rb) er for lengst klonet, og sitter på den lange arm av kromosom 13. Genproduktet er en transkripsjonsfaktor som påvirker avlesning av andre gener. Det normale Rb-gen spiller en helt sentral rolle i den normale celles vekst og differensiering.
Det foregår nå en eksplosiv økning i vår forståelse av det molekylærgenetiske grunnlag for cancer. Det store tema er mutasjoner i vekstregulerende gener. I forhold til kreftutvikling er de fleste tumorsuppressorgener recessive, hvilket betyr at det må to mutasjoner til for å skape cancer. De første og best studerte eksempler kommer fra studier av barnekreft (Rb, nevrofibromatose (NF1, NF2), Wilms’ tumor (WT1), Li-Fraumenis syndrom (p53)). Ved arvelig kreft foreligger det ofte en mutasjon i et allel i kimcellen. Mutasjoner i det ene allel er også påvist i blodceller hos nyfødte som senere utvikler leukemi i småbarnsalderen (8). Det andre allel er da også mutert. De fleste genetiske endringer har som konsekvens at det kodes for nye og/eller endrede proteiner med nye funksjoner. De ulike proteiner som affiseres, er f.eks. ulike vekstfaktorer med sine reseptorer, kinasehemmere, signalmolekyler av ulike slag og transkripsjonsfaktorer som regulerer avlesningen av mange gener.
Ikke sjelden er de genetiske forandringer observerbare som gjenkjennelige cytogenetiske forandringer. I tabell 1 er det gitt noen eksempler. Ofte gir translokasjoner et kimerisk protein hvor nettopp forstyrret vekstregulering er resultatet. Tilsvarende cytogenetiske forandringer er funnet ved en rekke solide svulster.
Tabell 1 Eksempler på genetiske forandringer ved barnekreft
Translokasjon
Aktivert gen
Leukemier
B-celle akutt lymfatisk leukemi/
t (8;14)
MYC
Burkitts lymfom
t (2;8)
MYC
pre B akutt lymfatisk leukemi
t (1;19)
E 2A-PBX1
pre B akutt lymfatisk leukemi
t (4;11)
MLL-AF4
Akutt myelogen leukemi M1
t (8;21)
AML1-ETO
Akutt myelogen leukemi
t (15;17)
PM2-RAR
Solide svulster
Rabdomyosarkom
t (2;13)
PAX3-FKHR(?)
Ewings sarkom
t (11;22)
EWS-FL1
Det er meget fascinerende at mange av disse genetiske forandringer, som er helt sentrale i utviklingen av en ondartet sykdom etter fødsel, rammer gener som er viktige under embryogenesen (9). Disse genene er også meget konservert opp gjennom dyreriket. Mange gener som styrer embryogenesen hos Drosophila, styrer den også hos mennesket. Det kan virke som om forstyrret funksjon tidlig i fosterlivet gir misdannelser, mens mutasjon etter fødsel gir kreft. Mye av dagens forskning går på å omsette denne nye kunnskap til gode terapeutiske tilbud, og når det gjelder vekstkontroll, kan man like gjerne studere små ormer som mennesket. Prinsippene er de samme.
Generelt om behandling
Diagnosen kreft hos et barn er en katastrofemelding for alle familier. Livet snus opp ned, og barnet må igjennom en behandling som ofte er meget traumatisk og farlig. Ikke uten grunn er det derfor et stort støtteapparat rundt denne behandling ved alle våre regionsykehus. Vi har viktige støttespillere i Den Norske Kreftforening og Støtteforeningen for kreftsyke barn.
Diagnosefasen
Denne fasen blir viktigere og viktigere. En hoveddiagnose basert på lysmikroskopi er meget sjelden tilstrekkelig. Molekylærgenetiske undersøkelser blir stadig viktigere, raskere og mer sofistikerte. Flere av sykdommene er assosiert med mutasjoner i spesifikke gener. Studiet av N-myc ved nevroblastom gir helt avgjørende prognostisk informasjon. Hvis genet finnes amplifisert, er prognosen svært dårlig, uansett stadium. Ved leukemier er det en rekke kromosomtranslokasjoner som gir god prognose, og det er noen som gir svært dårlig prognose. Slik kunnskap er helt nødvendig for å gi pasienten riktig behandling.
Behandling
Vi har kun tre behandlingstilbud: strålebehandling, kirurgi, og cytostatika.
Strålebehandling er vår eldste behandlingmodul. Fortsatt er den viktig for visse pasientgrupper. Samtidig er det også helt klart at det er strålebehandling som gir størst skade på friskt vev. Strålebehandling brukes derfor mindre og mindre.
Kirurgi er helt avgjørende ved de solide svulster – enten de sitter i eller utenfor sentralnervesystemet.
Mer enn noe er det cellegiftbehandlingen som har forandret prognosen for de fleste barn med kreft. En moderne behandlingsprotokoll er svært komplisert – mange medikamenter er satt sammen i ulike blokker. Et slikt program kan se meget forvirrende ut, men er et resultat av mangeårig internasjonal klinisk forskning.
Den økende intensitet i behandlingen har vært utenkelig uten også fremskritt i støttefagene, både innen bildediagnostikk, mikrobiologi, blodtransfusjon, akuttmedisin og intensivmedisin.
Bivirkningene
Bivirkningene er betydelige, og dette er blitt et større problem etter hvert som behandlingen er blitt intensivert. De akutte bivirkninger relateres til skader på friske celler i rask deling. Håravfall, beinmargsdepresjon og infeksjoner er en regel snarere enn unntak. Slimhinner kan også skades. Heldigvis er disse akutte bivirkninger nesten alltid reversible.
Alvorligere er seneffektene. Det er særlig tre områder som har stått sentralt: Risiko for ny malignitet, skader på reproduksjonen med sterilitet og/eller økt frekvens av misdannede barn og endelig den generelle psykososiale tilpasning etter behandling (4, 6, 10, 11). På alle disse områdene er det stor forskningsaktivitet og mange internasjonale samarbeidende studier. Konklusjonen så langt er at det nok er en viss overvekt av ny ondartet sykdom hos barn som har hatt kreft, men langt over 95 % får ingen ny tumor. Så langt synes fertilitet å være god, bortsett fra hos noen av dem som har fått svært aggressiv kjemoterapi og/eller strålebehandling. Den psykososiale tilpasning synes også å være god og barna utvikler seg normalt, bortsett fra barn med ondartet hjernesvulst. Disse barn må oftest strålebehandes for å bli friske og seneffektene er betydelige.
Noe om de enkelte sykdommene
Akutte leukemier
Frem til slutten av 1960-årene var leukemi en dødelig sykdom, dette til tross for at man allerede i 1948 hadde funnet et middel som temporært snudde sykdommen (12). Helbredelsene kom når man kombinerte flere effektive medikamenter, godtok til dels alvorlige bivirkninger og behandlet sentralnervesystemet direkte. Her i Norge var det Martin Seip (13, 14) og Peter Johan Moe (15, 16) som innførte moderne leukemibehandling. Spesielt bør Moes arbeid med høydose metotreksat fremheves. Hans innsats bidrog til at profylaktisk strålebehandling av sentralnervesystemet ved leukemi ble unødvendig. En viktig årsak til skade var fjernet.
NOPHO ble stiftet i 1981 og har fra første stund registrert de akutte lymfatiske leukemier og behandlingsresultater. Figur 3 viser resultatet i tre ulike tidsperioder. Overlevelsen i første remisjon er nå godt over 75 % (i de fire største nordiske land er overlevelsen per 1.1. 2000 henholdsvis 77,0 %; 77,3 %; 77,3 % 77,5 %!).
Figur 3 Overlevelse for barn med akutt lymfatisk leukemi i henholdsvis 1981 – 86 (nederste kurve), 1986 – 91 (midterste kurve) og 1992 – 99 (øverste kurve) p< 0,01. Fra Nordisk Forening for Pediatrisk Hematologi og Onkologis (NOPHO) årsrapport 2000 (17 )
Det er fem viktige forklaringer til disse fremskrittene:
– Biologi. Ny kunnskap innen karyotyper og molekylære markører har gitt diagnostisk og prognostisk informasjon. Barnet får en riktigere behandling. Har den leukemiske celle en klonal genetisk forandring, kan PCR-teknikken benyttes til å påvise så lite som en ondartet celle per 105 normale. Hvorvidt slik informasjon kan brukes terapeutisk, er et aktivt forskningsfelt også i Norden hvor Finn Wesenberg koordinerer et prosjekt nettopp med ”minimal residual disease” som tema.
– Bedret støttebehandling. Til tross for den økende aggressivitet i behandlingen, er det få som dør i tilslutning til denne. Av 1 406 barn registrert i den nordiske studien som startet i 1992, var det 22 barn som døde under induksjonsbehandlingen. Dette er også internasjonalt et meget akseptabelt tall og sier ganske mye om kvaliteten på helsetjenestene i Norden.
– Intensivering. De siste årene har man innført en behandlingsintensiv fase flere måneder etter avsluttet induksjonsbehandling. Dette er behandling av et friskt barn og fører dessverre til en overbehandling av mange. Resultatene blir imidlertid i mange serier bedret med 10 % (18).
– Bedret behandling av sentralnervesystemet. Som nevnt kan høydose kjemoterapi langt på vei erstatte strålebehandling. Siden vi vet at strålebehandling mot hode skader praktisk talt alle barn, har dette vært et stort fremskritt. Moe bør igjen nevnes som en av ildsjelene bak denne forskning.
– Risikobasert behandling. Dette ble først innført av tyskeren Haig Riehm på basis av ”hvor mye” leukemi det var i kroppen ved diagnosetidspunkt. Jo mer leukemi, jo dårligere prognose. Med fremskritt innen biologisk forskning er også molekylærgenetikk og karyotyp en del av risikoklassifikasjonen. Hvor fort sykdommen svarer på behandling, gir også viktig prognostisk informasjon med terapeutiske konsekvenser.
Akutte myelogene leukemier
Akutte myelogene leukemier utgjør bare 15 % av de akutte leukemiene og er mye vanskeligere sykdommer å behandle enn de lymfatiske. Også her er resultatene nå blitt betydelig bedre. Norden har brukt tre ulike protokoller siden 1984. Med vår protokoll fra 1993 ser det ut til at godt over halvparten av barna helbredes (19).
Hjernesvulster
Hjernesvulster er den hyppigste type solide svulst hos barn og rammer 30 – 40 barn per år (20). Her finnes mange ulike svulster både over og under tentoriet. Kjemoterapi har en begrenset plass i behandlingen. Både fordi blod-hjerne-barrieren gjør det vanskelig å angripe kreftcellen, men sikkert også fordi kreftcellene i seg selv er mer resistente mot de tilgjengelige midler. Det avgjørende her er tidlig diagnose og god nevrokirurgi. Teknisk utvikling både innen operasjonsfaget, bildediagnostikk og innenfor nevroanestesi er viktige forutsetninger for de fremskritt vi har sett. Likevel representerer barn med hjernesvulst en av de store utfordringer i dag. Det er den nest største gruppen – og mange sliter med senskader enten det nå skyldes sykdom, behandling eller, for de barna som må få det, strålebehandling. I NOPHO er det for tiden stor oppmerksomhet knyttet til hjernesvulster.
Når det gjelder de øvrige svulstene, er de hver for seg såpass sjeldne at det vil bli for langt å diskutere dem separat. I tabell 2 er det gitt en oversikt over behandlingsresultater av de vanligste av dem som gjenstår.
Tabell 2 Overlevelse ved ulike former for barnekreft 1985 – 94 (17)
Overlevelse
Diagnose
Antall
(%)
Retinoblastom
178
97
Wilms’ tumor
389
88
Lymfom
720
82
Hjernesvulster
1 822
69
Nevroblastom
402
53
Fremtiden?
Vi må innrømme at dagens behandling er primitiv og barbarisk, men effektiv. Lenge har vi ventet på en behandling som bare angrep den ondartede celle. Så langt har skuffelsene vært mange, men nå skjer det mye. I 1988 kom det en helt oppsiktsvekkende publikasjon fra Kina som viste at en spesiell akutt myelogen leukemi (FAB M3) gikk i remisjon ved behandling med A-vitamin alene (21). Det molekylære grunnlag for denne virkningen er nå kjent. Også ved den vanskelige sykdommen nevroblastom har A-vitamin effekt (22). Og nå ruller toget fort – la meg avslutte med ett eksempel:
I desember 1999 la Druker og medarbeidere frem de første resultater av en helt ny behandling av kronisk myelogen leukemi (23, 24). Nesten alle pasienter med denne sykdommen bærer en translokasjon mellom kromosom 9 og 22. Denne translokasjon fører til danningen av et abnormt tyrosinkinaseenzym (TEL/PDGFbetaR) som fosforylerer andre proteiner ukontrollert (23). Det er vist at det er dette som fører til den ondartede cellen. Druker og medarbeidere brukte en spesifikk hemmer av denne tyrosinkinase (signal transduction inhibitor = STI 571) og behandlet interferonresistente pasienter med dette. Av 31 pasienter som fikk full dose, gikk sykdommen i remisjon hos samtlige. Bivirkninger var minimale, men observasjonstiden er selvfølgelig kort.
Andre lovende og nye prinsipper i kreftbehandlingen kommer nå på løpende bånd, enten det dreier seg om monoklonale antistoffer med eller uten toksiner (26), ulike typer vaksiner mot egne tumorantigener (27) og oligonukleotid antisensbehandling (28). Angiogenesehemmere er et annet meget aktivt felt.
Den drømmen vi alle har båret – at vi skal skjønne hva som har gått galt i den ondartede celle – og gi spesifikk behandling mot denne feilen, ser altså ut til å kunne bli en realitet om ikke altfor lenge.
Og så: Det er et tragisk faktum at bare 1/3 av de barna som får en kreftsykdom i dag, får noe tilbud om hjelp. Moderne og effektiv behandling er så kostbar og krevende for pasient og familie at den ikke er gjennomførbar i de fattige land. Dette er en utfordring som Den internasjonale barnekreftforening har tatt alvorlig og hvor det nå arbeides med pilotprosjekter i flere land for å se om man kan få en viss helbredelse med protokoller som er gjennomførbare også under kummerlige forhold. Et eksempel på dette er en pilotstudie av barn med Burkitts lymfom i Malawi som støttes av Den Norske Kreftforening. Det ser nå ut til at over halvparten av barna kan helbredes etter en protokoll som er langt mindre toksisk enn den vi benytter hjemme. Andre eksempler kan nevnes, og dette arbeidet må fortsette. Men hvis optimismen holder, vil det kanskje være barna i det fattige landene som vil ha den største gevinst av ny, spesifikk og lite toksisk terapi.
