Sammenlikning av forebyggende effekt av ”nye” og ”gamle” blodtrykksmedisiner

Karakteristika for fem store hypertensjonsstudier

CAPPP (4) er en studie av yngre og middelaldrede hypertonikere (tab 2). Hele 67 239 pasientår ble akkumulert over gjennomsnittlig 6,1 år. Det inntraff 698 primære endepunkter. Bare 27 pasienter manglet oppfølging. Blodtrykket ble målt med pasientene liggende og var ca. 160/100 mm Hg ved randomisering. Captopril ble gitt 1 – 2 ganger per døgn. Blodtrykket ble senket til ca. 150/90 mm Hg, med 3 – 6 mm Hg mindre effekt i captoprilgruppen enn i diuretika-/betablokker-gruppen.

STOP-2 (5) inkluderte bare eldre (tab 2), som alle ble fulgt opp. Etter 33 249 pasientår var 659 pasienter døde av kardiovaskulær årsak (primært endepunkt). Primæranalysen ble foretatt mellom de som ble behandlet med diuretikabetablokkere (n = 2 213) versus pasienter behandlet med ”nye” medikamenter (n = 4 401). Blodtrykket ble målt med pasientene liggende, og det ble senket fra ca. 194/98 mm Hg til ca. 160/80 mm Hg. Blodtrykksreduksjonen var den samme i alle grupper.

NORDIL (6) undersøkte diltiazem, som er en ikke-dihydropyridin kalsiumantagonist. Studien omfattet i hovedsak middelaldrende pasienter (3 773 pasienter i Norge) med gjennomsnittsalder ca. 60 år (noen få pasienter i aldersgruppen 70 – 74 år ble inkludert mot slutten) (tab 2). Etter gjennomsnittlig 4,5 år (48 992 pasientår) manglet informasjon om bare 21 pasienter. I alt inntraff primært endepunkter hos 803 pasienter. Blodtrykket ble senket fra ca. 174/106 mm Hg til ca. 150/88 mm Hg, med ca. 3 mm Hg mindre senkning av systolisk blodtrykk i diltiazemgruppen.

INSIGHT (7) undersøkte effekten av langsomtvirkende nifedipin GITS (gastrointestinal tract system) og ble gjennomført i ni vesteuropeiske land inkludert Israel, Danmark, Sverige og Norge (tab 2). Pasientene hadde gjennomsnittsalder 65 år og minst én tilleggsrisikofaktor for kardiovaskulær sykdom. Den vanligste var høyt serum-kolesterol (52 %). Det inntraff 382 primære endepunkter, inkludert 38 tilfeller av hjertesvikt. 2,4 % av pasientene ble ikke fulgt opp. Blodtrykket ble senket fra 173/99 mm Hg til 138/82 mm Hg.

ALLHAT (8) har en hovedarm med klortalidon (n = 15 268) som blir sammenliknet med tre andre armer (tab 2): amlodipin, lisinopril og doxazosin (n = 9 067). Pasientene hadde minst én annen risikofaktor for kardiovaskulær sykdom og var gjennomsnittlig 67 år gamle. Blodtrykket var ved start 145/83 mm Hg, og tidligere medikasjon (90 % av pasientene) ble seponert. Trykket ble senket til litt under 140/80 mm Hg, med 2 – 3 mm Hg lavere systolisk blodtrykk med klortalidon enn med doxazosin. Ved avslutning av doxazosinarmen etter gjennomsnittlig 3,3 års oppfølging hadde til sammen 973 pasienter i klortalidon- og doxazosinarmene oppnådd primært endepunkt. Ca. 3,5 % av pasientene ble ikke fulgt opp.

Resultater i CAPPP, STOP-2, NORDIL, INSIGHT og ALLHAT

Det var ingen forskjell mellom ”nyere” blodtrykkssenkende behandling og veldokumentert behandling med diuretika og betablokkere (tab 3). Hvis det statistiske krav til ingen forskjell når det gjaldt primære endepunkter ble satt til forskjell< 2 % (7), så var dette kravet oppfylt i alle studier. Captopril, lisinopril/ramipril, felodipin/isradipine, diltiazem, nifedipin GITS og doxazosin var ikke forskjellige fra diuretika-betablokkere når det gjaldt å forebygge de vanligste hypertensive komplikasjoner, i hovedsak summen av kardiovaskulær død, hjerneslag og hjerteinfarkt.

Ingen av studiene viste forskjell i totalmortalitet mellom de forskjellige medikamentalternativer. Visse forskjeller ble observert vedrørende enkelte sekundære endepunkter. I CAPPP var det flere hjerneslag etter behandling med captopril enn på diuretika-betablokker. I STOP-2 var det for ACE-hemmergruppen færre hjerteinfarkter og hjertesvikttilfeller enn i gruppen som fikk dihydropyridin kalsiumantagonister. I NORDIL var det færre hjerneslag etter behandling med diltiazem. I ALLHAT fikk flere pasienter av dem som fikk doxazosin, behandling for hjertesvikt og angina pectoris og det var også flere hjerneslag i denne gruppen.

Diskusjon

Resultatene fra prospektive og kontrollerte kliniske forsøk bør i hovedsak bedømmes ut i fra testing av de opprinnelige primærhypoteser. Resultatene fra testing av sekundære hypoteser må tolkes med forsiktighet. I CAPPP og ALLHAT angir forfatterne at de små observerte forskjeller når det gjelder hjerneslag og angina pectoris i de ulike medikamentgruppene trolig kan forklares av forskjeller i blodtrykksreduksjon mellom gruppene.

Et annet funn fra sekundær analyse i STOP-2 var noe bedre forebygging av hjerteinfarkt og hjertesvikt ved bruk av ACE-hemmer sammenliknet med kalsiumantagonist. Hypotesen om at hemming av renin-angiotensin-systemet her vil ha bedre effekt, blir testet i en stor pågående studie (10).

Den forebyggende effekten av diltiazem på hjerneslag, til tross for noe mindre blodtrykkssenkende effekt, er interessant, men kan ikke uten videre forklares. Det var ingen tilsvarende reduksjon i hjerteinfarkt – men en ikke-signifikant trend mot noe høyere forekomst i diltiazemgruppen.

I ALLHAT er det utført flere interimanalyser (11). Doxazosinarmen ble avbrutt ifølge protokollen (12) fordi studien etter vel tre år hadde mistet den statistiske styrke til å vise at denne armen kunne være forskjellig fra klortalidonarmen med hensyn til primære endepunkter. En tilleggsgrunn var at flere doxazosinpasienter trengte behandling for hjertesvikt (8) – et resultat som delvis kunne forklares ut fra større blodtrykksreduksjon med klortalidon og delvis ved at klortalidon ville motvirke hjertesvikt. Dette kunne forventes i denne pasientgruppen – hvorav mange, henholdsvis 45 % og 20 %, hadde hatt tidligere hjerteinfarkt eller venstre ventrikkel-hypertrofi og 90 % fikk seponert tidligere behandling ved randomisering (8). Forfatterne anbefalte derfor at pasienter med så høy risiko for hjertesvikt fikk annen primærbehandling for høyt blodtrykk enn doxazosin (8).

Et problem i randomiserte kliniske langtidsstudier kan være at en del pasienter skifter medikasjon underveis. Imidlertid var andelen pasienter som ble stående på randomisert behandling i hver studie nokså lik. Frafallet av pasienter kan også være problematisk. Pasientoppfølgingen var imidlertid svært høy – opptil 100 % i de skandinaviske studiene (4 – 6), men også høy i INSIGHT og ALLHAT. Krysskifting av medikament eller manglende oppfølging av pasienter er derfor neppe forklaringer på hvorfor medikamentene eller regimene har like gode forebyggende effekter.

Det pågår flere store studier der man sammenlikner forskjellige medikamenter eller regimer hos ulike pasientgrupper med hypertensjon. Eksempler er gjenværende deler av ALLHAT, se ovenfor (8), VALUE, ASCOT, LIFE og SCOPE. I VALUE sammenliknes kalsiumantagonisten amlodipin med angiotensinantagonisten valsartan hos høyrisikohypertonikere (10). Sammenlikning av behandlingsregimer, slik som diuretikum + betablokker versus kalsiumantagonist + ACE-hemmer (amlodipin + perindopril), utprøves i ASCOT (13). I LIFE sammenliknes angiotensinantagonisten losartan med betablokker hos pasienter med venstre ventrikkel-hypertrofi (14). Hos eldre med mild hypertensjon sammenliknes candersartan med placebo i SCOPE (15). Effekten av tilleggsbehandling med statin utprøves i ALLHAT (8) og ASCOT (13).

Reduksjonen i kardiovaskulære komplikasjoner ved hypertensjonsbehandling er således etter dagens kunnskap uavhengig av hvilken medikamenttype som benyttes. Store studier er underveis for å teste andre hypoteser eller hypoteser som har fremkommet ved sekundæranalyser i avsluttede studier.