Behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID-preparater) er som oftest ensbetydende med tablettinntak, og lokalbehandling anvendes sjelden. Epidemiologiske og kliniske data tyder på at NSAID-medikamenter til lokal bruk i mange tilfeller virker like godt som peroral behandling, og at de har færre og mindre alvorlige bivirkninger. I denne artikkelen presenteres viten om nytteeffekten av lokalbehandling med NSAID-preparater. Datagrunnlaget tillater ikke bastante konklusjoner, men antyder at lokalbehandling bør benyttes mer enn hva tilfellet er i dag.
Håpet om å kunne dissosiere de smertelindrende og betennelseshemmende effektene av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID-preparater) fra bivirkningene har avstedkommet en mangeårig forskningsinnsats. På bakgrunn av de seneste lanseringene av selektive cyklooksygenase2-hemmere fremstår klassiske NSAID-preparater til lokal bruk som gammelmodige og uspennende. Dette avspeiles i relativt lave salgstall (fig 1). Er lokalbehandling likevel et alternativ som bør utnyttes mer?
Figur 1 Lokalt virkende NSAID-preparater brukes svært lite i Norge, og står for ca. 2,5 % av det samlede salgstall for denne legemiddelgruppen. I beregningen er det tatt utgangspunkt i salgstall (definerte døgndoser, DDD) for 1999, og DDD for lokalbehandling er skjønnsmessig definert
Farmakokinetikk og -dynamikk
En absolutt forutsetning for lokalbehandling er at NSAID-stoffene absorberes gjennom intakt hud. Forsøk med dyr og mennesker har vist at så er tilfellet, og tyder dessuten på at det ikke finnes særlige forskjeller mellom de ulike NSAID-preparatene når det gjelder evne til å passere hudbarrieren (1). Distribusjonsprosessen kan i prinsipp enten gå via blodbanen eller direkte, hvorav sistnevnte mekanisme ser ut til å være viktigst (2). I betent vev skjer det en viss oppkonsentrering og en forsinket redistribusjon av NSAID-preparatene (3), noe som bidrar til betennelseshemmende konsentrasjoner på virkestedet. Samtidig vil NSAID-konsentrasjonene på steder som i utgangspunktet er utsatt for doserelaterte bivirkninger, slik som mage-tarm-kanalen, nyrene og blodplatene, være lavere enn det som sees ved systemisk terapi (4).
Hva vet vi om effekt?
Et oversiktsarbeid (2) går gjennom noe av dokumentasjonen for effekt av lokal behandling med NSAID-preparater. Her omtales 37 publiserte sammenliknende studier hvor lokal NSAID-behandling er evaluert mot blant annet placebo, peroral NSAID-behandling, steroidterapi og annen lokalbehandling. Forfatterne konkluderer med at lokal NSAID-terapi har effekt ved akutte skader (bløtdelsskader, forstuvninger m.m.), mens det synes mer tvilsomt hvorvidt behandlingen er effektiv ved kroniske leddlidelser (artrose, revmatoid artritt) (2).
Den antiinflammatoriske effekten av lokalt appliserte NSAID-preparater er blitt systematisk evaluert i en metaanalyse som omfattet i alt 86 kliniske forsøk med over 10 000 pasienter (5). Også her ble akutte skader (bløtdelsskader, forstuvninger) og kroniske tilstander (artrose, revmatoid artritt) analysert hver for seg. Resultatene fra meta-analyser av både de placebokontrollerte studiene og fra studiene hvor kontrollpopulasjonene fikk annen, aktiv behandling viste at lokale NSAID-preparater hadde effekt både ved akutte og kroniske tilstander (tab 1). Ved lokalbehandling med NSAID-preparater var ”number needed to treat” i størrelsesorden 3 – 5, noe som ikke er forskjellig fra det som sees i studier med peroral NSAID-terapi. Fem av de til sammen 86 studiene (med totalt nær 650 pasienter) evaluerte lokal NSAID-behandling mot systemisk terapi, og her kunne man ikke påvise signifikante forskjeller mellom behandlingsgruppene (5).
|
Tabell 1 En oppsummering av datagrunnlaget for en publisert metaanalyse av effekten av lokal NSAID-behandling (5)
|
|
Antall studier (pasienter)
|
Relativ nytte (95 % konfidensintervall)¹
|
Number needed to treat (95 % konfidensintervall)²
|
|
Akutte plager
|
|
|
|
|
Mot placebo
|
37 (3 556)
|
1,7 (1,5 – 1,9)
|
3,9 (3,4 – 4,4)
|
|
Mot aktiv behandling³
|
24 (4 171)
|
–
|
–
|
|
Kroniske plager
|
|
|
|
|
Mot placebo
|
13 (1 161)
|
2,0 (1,5 – 2,7)
|
3,1 (2,7 – 3,8)
|
|
Mot aktiv behandling³
|
12 (1 272)
|
–
|
–
|
1 Relativ nytte med 95 % konfidensintervall> 1 viser statistisk signifikant gevinst ved lokalbehandling med NSAID-preparat 2 ”Number needed to treat” indikerer hvor mange pasienter som må lokalbehandles med et NSAID-preparat for at en av dem skal oppnå et vellykket resultat som ikke ville inntrådt med placebobehandling 3 Behandling med et annet lokalt eller peroralt NSAID-preparat |
Med utgangspunkt i de data som per i dag foreligger, synes det altså som om effekten av lokal og systemisk NSAID-behandling på mange måter kan sidestilles. En slik konklusjon er likevel ikke definitiv; mange av de underliggende enkeltstudiene er små og suboptimalt anlagt, og det er behov for store undersøkelser hvor lokal NSAID-behandling sammenliknes med peroral NSAID-bruk og med paracetamol (6).
Hva vet vi om bivirkninger?
Lokal NSAID-behandling kan indusere både lokale og systemiske bivirkninger. Blant de førstnevnte er erytem, kløe, irritasjon, varmefølelse og kontaktallergi gjengangere (2), men preparatene kan også gi opphav til fotosensitivitet (7). Trass i at de fleste lokale NSAID-preparater kan utløse slike bivirkninger, synes det som om hudreaksjoner er vanligst ved bruk av ketoprofen (2, 7). Det totale omfanget av slike reaksjoner er i størrelsesorden 1 – 2 % (2).
Noen kasuistikker rapporterer systemiske bivirkninger etter lokal NSAID-behandling, men frekvensen er lav. Dyspepsi og nedsatt nyrefunksjon forekommer, mens alvorlige bivirkninger som ventrikkelblødning og hypertensjon/hjertesvikt ikke har latt seg sikkert relatere til lokalbehandling. Doseuavhengige overfølsomhetsreaksjoner, som NSAID-indusert bronkospasme, kan forventes etter både lokal og systemisk behandling (2).
Hva med tilgjengelighet og pris?
I Norge finnes to registrerte NSAID-preparater til utvortes bruk: ketoprofen gel og ibuprofen gel. Sistnevnte er helt nylig blitt introdusert. Vi er ikke kjent med sammenliknende studier som begrunner anbefalinger blant disse to alternativene. NSAID-preparatene for lokal bruk er generelt dyrere enn de tilsvarende tablettene eller kapslene, men farmakoøkonomiske overveielser kan tyde på at den lavere bivirkningsfrekvensen ved lokalbehandling likevel gir besparelser (2).
Konklusjon
Analyser av et heterogent og ikke entydig datagrunnlag tyder på at lokalbehandling med NSAID-preparater har samme effekt som peroral NSAID-terapi ved en rekke akutte og muligens også kroniske lidelser i muskel- og skjelettsystemet. Lokalbehandling er assosiert med bivirkninger i form av hudirritasjon hos et fåtall pasienter, og selv om systemiske bivirkninger (gastrointestinale, renale m.m.) kan forekomme, er frekvensen og alvorlighetsgraden lavere enn ved peroral NSAID-behandling. Farmakokinetiske overveielser tilsier at lokalbehandling har best effekt ved overflatisk/hudnær affeksjon av muskulatur, sener/senefester og små ledd/leddkapsler, og i mindre grad ved lidelser i store og dyptliggende muskelgrupper og ledd. Med disse begrensningene fremstår lokal behandling med et NSAID-preparat som et godt alternativ til behandling med perorale NSAID-medisiner, spesielt hos eldre og andre bivirkningsutsatte pasienter.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge
