Screening for lungekreft – hva nå?

Historikk – randomiserte studier i USA og Tsjekkoslovakia

Flere ukontrollerte studier i 1960-årene antydet at årlige røntgen thorax og/eller cytologi fra ekspektorat hver 4. måned kunne redusere dødeligheten av lungekreft (14, 15). Basert på disse data initierte National Cancer Institute i USA tre prospektive randomiserte screeningstudier for å undersøke verdien av røntgen thorax og sputumhistologi (6 – 8). I samme periode ble det gjennomført en randomisert screeningstudie i Tsjekkoslovakia (9). Studiedesign og resultater for alle randomiserte screeningundersøkelser er presentert i tabell 1. Alle studiene inkluderte kun mannlige røykere. Inklusjonsalder var 45 år eller eldre i studiene fra National Cancer Institute og 40 – 64 år i den tsjekkoslovakiske studien.

I studiene ved Johns Hopkins Hospital (8) og Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (6) ble deltakerne randomisert til kun årlige lungerøntgenundersøkelser og til en kombinasjon av årlig lungerøntgen og ekspektoratundersøkelser hver fjerde måned. Siden alle inkluderte gjennomgikk regelmessig screening med røntgen thorax, var det ingen reell kontrollgruppe i disse studiene. Mindre enn 10 % av kreftsvulstene ble detektert av ekspektoratcytologi alene, noe som reflekterer den lave sensitiviteten av cellemorfologiske undersøkelser på den tiden. Man påviste ingen forskjell i overlevelse mellom gruppene, men andelen av resektable svulster var større og femårsoverlevelsen var betydelig høyere sammenliknet med historiske kontroller (35 % versus 13 %).

Studien fra Mayo-klinikken (7, 16, 17) var den eneste av undersøkelsene initiert av National Cancer Institute som hadde en reell kontrollgruppe. Deltakerne i kontrollgruppen ble dog anbefalt årlige lungerøntgenundersøkelser og cytologiske undersøkelser. Ved avslutning av undersøkelsesperioden etter seks år var det påvist 28 % flere lungekrefttilfeller i screeninggruppen (206/4 595) enn i kontrollgruppen (160/4 595). Til tross for bedring av stadiefordeling, resektabilitet og overlevelse i screeninggruppen, fant man ingen reduksjon i mortalitet. I en fersk oppfølging av Mayo-studien (median 20,5 år) var median overlevelse blant pasientene som ble operert på et tidlig stadium av sykdommen, 16 år i screeninggruppen og fem år i kontrollgruppen (17). Dog fant man fortsatt ingen forskjell i mortalitet mellom gruppene.

I den tsjekkoslovakiske studien (9) inkluderte man mannlige røykere i alderen 40 – 64 år. Studiens varighet var seks år, men det var kun i de første tre år man hadde en reell kontrollgruppe uten noen form for undersøkelser, mens screeninggruppen gjennomgikk halvårlige kontroller med lungerøntgenundersøkelser og cytologiske undersøkelser. I denne perioden påviste man 36 lungekrefttilfeller i screeninggruppen og 19 i kontrollgruppen. Resektabiliteten og femårsoverlevelsen var bedre i screeninggruppen enn i kontrollgruppen. I undersøkelsens siste tre år, derimot, ble det gjennomført årlige undersøkelser med lungerøntgen i begge studiearmer. For hele perioden sett under ett påviste man lungekreft hos 108 individer i screeninggruppen og 82 i kontrollgruppen. Som for Mayo-studien var det ingen forskjell i lungekreftmortalitet, til tross for bedret stadiefordeling, resektabilitet og overlevelse i screeninggruppen.

De negative resultatene fra disse studiene førte til at National Cancer Institute og andre helsepolitiske institusjoner verden over konkluderte at massescreeningprogrammer med periodiske undersøkelser med røntgen thorax og cytologievalueringer av ekspektorat ikke kunne anbefales (18).

Kritikk av tidligere studier

I ettertid er de randomiserte screeningstudiene blitt reevaluert og kritisert både på grunn av studiedesign og fortolkning av data (16, 19). Det er bare Mayo-studien og første del av den tsjekkoslovakiske studien som har en reell kontrollgruppe, siden studiene ved Johns Hopkins og Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (6, 8) var designet for å undersøke effekten av ekspektoratcytologi. Mayo-studien (7, 16, 17), som oppfattes som den beste av screeningstudiene, manglet i utgangspunktet statistisk styrke (20 % for å påvise en forskjell på 10 % mellom gruppene). I tillegg var det betydelig kontaminering i kontrollgruppen (73 % hadde tatt lungerøntgen de siste to år av studien), og fremmøtet i gruppene var lav.

Muligheten for at screening bidrar til overdiagnostisering av lungekreft er blitt postulert som årsak til at økte insidensrater og overlevelse ikke har resultert i redusert mortalitet (20). Analyser av obduksjonsmaterialer og overlevelsesdata fra individer med screeningpåvist tidlig lungekreft i Mayo-studien som av forskjellige grunner ikke ble operert, støtter imidlertid ikke oppfatningen av at screening ledet til overdiagnostisering av lungekreft (21, 22). Dette støttes også av en japansk studie, hvor man undersøkte overlevelsen blant ikke-opererte individer med screeningdetektert (lungerøntgen) eller symptomdetektert lungekreft (23). Overlevelsen var noe lengre i screeninggruppen, men ikke stor nok til at man mente dette var relatert til overdiagostiseringsbias. Til tross for senere sterk kritikk mot studiene utgått fra National Cancer Institute har utfallet av disse hatt en langvarig negativ effekt hva gjelder initiering av populasjonsbaserte studier innen tidligdiagnostikk av lungekreft.

Bruk av radiologiske metoder ved screening for lungekreft

Siden hyppigheten av kreftsvulster perifert i lungene (adenokarsinomer) er stigende, mens de sentrale svulstene (plateepitelkarsinomer) blir sjeldnere, vil radiologisk screening være mer aktuelt i dag enn tidligere. Men siden studiene i 1970- og 1980-årene har man innsett at screening ikke vil være effektivt før man har en deteksjonsmetode som er i stand til å påvise lungekreft på et så tidlig stadium at kreften ikke har spredt seg. Lav effektivitet av de anvendte screeningmetodene i tidligere studier er sannsynligvis hovedårsaken til at man ikke oppnådde redusert mortalitet. Ekspektoratcytologi som screeningmetode var med datidens teknologi lite effektivt og underordnet radiologisk diagnostikk.

På grunn av lav sensitivitet har konvensjonell lungerøntgen vist seg å være inadekvat for deteksjon av CT-påviste lungekreftsvulster £ 2 cm i diameter (24, 25). I en retrospektiv studie gikk Quekel og medarbeidere (26) gjennom lungebildene fra alle påviste lungekrefttilfeller i perioden 1992 – 95. I 19 % (N = 49) av tilfellene ble svulsten initialt miskjent eller ikke påvist. Av de underkjente lesjonene var median diameter 16 mm, og 60 % var< 20 mm. 71 % av lesjonene< 10 mm kunne ikke påvises, mens dette gjaldt 29 % av lesjonene på 10 – 20 mm. Disse studiene indikerer at lungerøntgen ikke er et tilstrekkelig sensitivt redskap for å detektere svulster på et så tidlig tidspunkt at disse kan kureres ved hjelp av kirurgi. Data fra Mayo-studien (16), hvor kun 22 % (45/206) av lungekreftsvulster påvist ved lungerøntgenscreening var resektable, er forenlig med dette. Bevisstheten omkring de begrensninger lungerøntgen har med hensyn til tidligdiagnostikk av lungekreft (27, 28) har initiert utprøvning av andre deteksjonsmetoder.

Spiral-CT-teknikk

Rask og høykapasitets bildeprosessering er inkorporert i siste generasjon CT-maskiner. Dette har resultert i kortere undersøkelsestider, samt at mer data kan registreres med mindre stråleeksponering. CT-maskiner som har vært benyttet ved screening, er alle høyhastighets spiralskannere. Spiralskanning innebærer at bordet som pasienten ligger på, beveger seg kontinuerlig gjennom skanneren, som har et roterende røntgenrør. På denne måten kan digitale data fra hele det undersøkte området samles i løpet av kort tid. Man kan også øke sensitiviteten ved å skanne med millimetertynne snitt.

Applisert i screeningsammenheng er stråledosen fra røntgenrøret lavt. I tillegg er fremføringen av bordet gjennom skanneren så rask at hele undersøkelsen av thorax kan gjennomføres i løpet av én inspirasjon (15 – 20 s) (12). Dette reduserer bevegelsesartefakter betinget i respirasjon og gir høyere undersøkelseskapasitet for hver CT-maskin. Når man reduserer stråledosen, medfører dette som regel en forringelse av bildekvaliteten. Men siden luft i lungene skaper god penetrans og kontrast, ser man ingen større forringelse ved bruk av lavdoseteknikk. Undersøkelser viser at man ved lavdose spiral-CT opprettholder en god deteksjon, selv ved svulster under 10 mm i diameter (29). I tillegg er stråleeksponeringen redusert til rundt 1 mSv, noe som tilsvarer en mammografiundersøkelse.

Ved lavdose spiral-CT-screening kan lungefortetninger klassifiseres med hensyn til størrelse, lokalisasjon, form, utseende av fortetningens randsone og hvorvidt de er forkalkede eller ikke. Med stadig bedring av bildeoppløsningen vil man påvise et økende antall mindre ikke-forkalkede lungefortetninger. Radiologens utfordring vil være å skille ondartede lesjoner fra godartede. Om en prosess ønskes nærmere undersøkt, vil det være aktuelt å gjøre en diagnostisk høyoppløsnings-CT (HRCT), hvor svulstområdet kan skannes med tynne snitt (1 mm). Databaserte metoder er under utvikling for å kunne bidra til både deteksjon og diagnostikk av små lungefortetninger (30, 31). Dette kan være til stor hjelp i screening, siden man har funnet en markert forskjell mellom uavhengige granskere når fortetninger er< 6 mm i diameter. Ved fortetninger 6 mm, derimot, er overensstemmelsen god (32).

Ved å sammenlikne med peroperative funn har man undersøkt en spiral-CTs evne til å detektere lungefortetninger av forskjellige størrelser. Ved lungefortetninger< 6 mm har CT en sensitivitet på 60 %, mens denne er 95 % for fortetninger 6 mm og 100 % for ondartede lesjoner 6 mm (32). Men det faktum at spiral-CT er betydelig mindre sensitiv for sentrale enn for perifere svulster i lungene, vil være et hovedproblem om CT benyttes som eneste screeningmetode.

Populasjonsbasert screening med lavdose spiral-CT

Preliminære data om lavdose spiral-CT av lungene ble rapportert av flere forskningsgrupper rundt 1990 (33, 34). De åpenbare fordelene med denne nye teknologien initierte screeningundersøkelser med bruk av lavdose spiral-CT og lungerøntgen i Japan og USA (10 – 12). Resultatene fra disse studiene er presentert i tabell 2.

Den første rapporten ble publisert av Kaneko og medarbeidere i 1996 (10). Fra 1993 til 1995 ble 1 369 voksne japanere med økt risiko for lungekreft (>50 år,> 20 pakkeår (produkt av antall 20-pakninger sigaretter daglig og antall år benyttet)) screenet halvårlig med lavdose spiral-CT og lungerøntgen. Lavdose spiral-CT-parametrene var 120 kVp, 50 mA, 10 mm kollimering og 2 : 1 pitch. Stråledosen var omtrent en sjettedel av konvensjonell diagnostisk CT-undersøkelse. Lavdose spiral-CT detekterte totalt 15 perifere lungekreftsvulster, mens konvensjonell lungerøntgen var negativ i 11 (73 %) av disse tilfellene. Deteksjonsraten var nesten fire ganger høyere for lavdose spiral-CT enn lungerøntgen, med henholdsvis 0,43 % og 0,12 %. 14 av 15 (93 %) påviste svulster var klassifisert som stadium 1.

Fra 1993 rekrutterte Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) i New York 1 000 symptomfrie risikoindivider (>60 år,> 10 pakkeår) til lavdose spiral-CT- og lungerøntgen screening i en ikke-randomisert studie (12). Lavdose spiral-CT-parametrene var 140 kVp, 40 mA, 10 mm kollimering og 2 : 1 pitch. Stråledosen var 16 % sammenliknet med konvensjonell diagnostisk CT. Ved prevalensundersøkelsen hadde 233 (23 %) av individene mellom e…n og seks påviste ikke-forkalkede lesjoner ved lavdose spiral-CT. I henhold til utredningsprotokollen ble fortetninger under 0,5 cm i diameter fulgt videre med høyoppløsnings-CT etter tre måneder, og om det ikke forelå noen vekst, ble denne undersøkelsen gjentatt ved seks, 12 og 24 måneder. Fortetninger mellom 0,6 og 1,0 cm ble vurdert individuelt til oppfølging med høyoppløsnings-CT eller biopsi. Fortetninger over 1,0 cm ble biopsert eller resecert. Av 28 biopserte fortetninger var 27 ondartede. Prevalensen detektert ved lavdose spiral-CT var 2,7 % (n = 27), den var 0,7 % (n = 7) for lungerøntgen. Også her er deteksjonsraten ved lavdose spiral-CT omtrent fire ganger høyere enn for konvensjonell røntgen. Av lungesvulstene detektert med lavdose spiral-CT var 26 (96 %) resecerbare og 23 (85 %) var klassifisert som stadium 1. Til sammenlikning var kun fire stadium 1-svulster detektert ved lungerøntgen.

Sone og medarbeidere (11) publiserte i 1998 resultater fra en japansk populasjonsbasert studie hvor man benyttet en mobil CT-skanner. Denne studien inkluderte 5 483 voksne individer i alderen 40 – 74 år, både røykere og ikke-røykere. Man påviste 19 lungekrefttilfeller (0,48 %), hvorav 16 (84 %) var klassifisert som stadium 1. Noe overraskende var det ingen forskjell i prevalens mellom røykere (0,52 %) og ikke-røykere (0,46 %).

Lungekreftsvulstene ble detektert på et tidlig stadium (87 % i stadium 1). I to av studiene var 41 % av kreftsvulstene under 10 mm i diameter (11, 12). På den annen side fant man en stor andel små ikke-forkalkede fortetninger som sannsynligvis var godartede (ingen vekst). Henschke og medarbeidere (12) påviste slike fortetninger tre ganger hyppigere ved lavdose spiral-CT enn ved røntgen. Ved screeningstudier vil det være avgjørende at man har et optimalt program for oppfølging av disse små ikke-forkalkede fortetningene.

Det er forskjeller i prevalens mellom de forskjellige studiene. Dette skyldes sannsynligvis at de undersøkte gruppene er forskjellige med hensyn til lungekreftrisiko. Sone og medarbeidere (11) screenet den generelle befolkning mellom 40 og 74 år, mens Henschke og medarbeidere (12) undersøkte eldre røykere (>60 år,> 10 pakkeår). Siden rekruttering til sistnevnte studie skjedde ved at interesserte risikoindivider meldte seg etter at studien var annonsert gjennom mediene, er muligheten absolutt til stede for at en del av de rekrutterte hadde symptomer, følte utrygghet eller at noe var galt. I denne studien kan man således ha fått en større opphopning av høyrisikoindivider enn det man ville se ved en tverrsnittspopulasjon med samme alder og røykeanamnese (12).

Diskusjon

De negative resultatene fra National Cancer Institute-studiene i 1970- og 1980-årene ekskluderer ikke mulighetene for at screening for lungekreft med lavdose spiral-CT kan være både effektiv og nyttig. Hittil har imidlertid denne screeningmetoden vært evaluert utelukkende i ikke-randomiserte studier. Som anført er lavdose spiral-CT en langt mer sensitiv undersøkelsesmetode enn konvensjonell lungerøntgen. Et hovedspørsmål er imidlertid hva denne metodens diagnostiske sensitivitet og spesifisitet vil være brukt som screeningverktøy.

I alle CT-screeningstudiene (10 – 12) var antall detekterte lungekrefttilfeller betydelig høyere enn forventet, med en stor andel adenokarsinomer og ingen småcellede lungekarsinomer. I New York-studien (12) detekterte lavdose spiral-CT seks ganger flere stadium 1-svulster enn lungerøntgen, og de aller fleste av disse svulstene var 10 mm eller mindre. Disse data har reist spørsmålet om hvor vidt overdiagnostisering vil være et betydelig større problem ved CT-undersøkelse sammenliknet med konvensjonell røntgen. Noen av de små perifere adenokarsinomene som man kan finne ved CT, men ikke ved konvensjonell lungerøntgen, kan være svært langsomtvoksende og lite klinisk relevante (20). I en nylig publisert studie av små perifere adenokarsinomer som ble fulgt med CT-undersøkelse (35), fant man at doblingstiden av svulstvolumene varierte fra 42 til 1 486 dager, og halvparten av svulstene hadde en doblingstid på vel ett år. Med en doblingstid på vel ett år vil det ta åtte år for en svulst å vokse fra en diameter på 0,5 cm til 3 cm. I slike tilfeller vil det screenede individ kunne dø av andre årsaker før svulsten gir problemer. Siden risikoen for overdiagnostisering og falskt positivt funn vil være betydelig høyere ved CT-screening enn ved konvensjonell røntgenundersøkelse av lungene, vil det være avgjørende at det settes i verk tiltak i screeningprosessen for å minimalisere slike bieffekter, som for eksempel obligatorisk observasjonstid for mindre fortetninger.

En annen bekymring er at vel halvparten av alle lungekreftsvulster oppstår i de sentrale luftveiene, hvor de er synlige med bronkoskopi, mens nytten av lavdose spiral-CT-screening er størst for de perifere lungesvulstene. I de senere år har det vært et aktivt forskningsarbeid for å forbedre ekspektoratdiagnostikken og den bronkoskopiske teknikk, bl.a. med fluorescensbronkoskopi. I en screeningundersøkelse for lungekreft bør metoder som kan fange opp sentrale svulster, f.eks. ekspektoratanalyser og fluorescensbronkoskopi, inngå i tillegg til lavdose spiral-CT.

Konklusjon

Hvis den endrede stadiefordelingen som følge av CT-screeningen er reell (87 % stadium 1), vil det være snakk om å heve helbredelsesraten fra dagens 10 – 15 % til vel 60 %. Store fremtidige populasjonsbaserte studier er nødvendige for å bekrefte de lovende resultatene som allerede er vist ved bruk av lavdose spiral-CT. Studiene har imidlertid inntil nå vært ikke-komparative, og spesielt i USA diskuteres det om studiene skal utføres randomisert eller ikke (22). Man innser at randomisering vil bli vanskelig, siden mange private radiologiske klinikker allerede i dag gir dette tilbudet. Men spørsmålet om overdiagnostisering og avklaring med hensyn til effekt på lungekreftmortaliteten taler klart for randomiserte studier.

Før man gjennomfører en randomisert undersøkelse, må følgende forhold avklares:

Vedrørende sistnevnte bør lungekreftmortalitet være studiens primære mål. I tillegg bør intermediære mål som endret stadiefordeling og reduksjon i antall nye krefttilfeller i senere screeningrunder inkluderes. I en kostnad-nytte-beregning må man ta hensyn til det store antall lavdose spiral-CT-påviste ikke-forkalkede fortetninger som må utredes i forhold til det relativt sett lave antall kreftsvulster. I henhold til New York-studien (12) er det mulig å redusere antall biopsier til et minimum, forutsatt et optimalt oppfølgingsprogram for de positive CT-funnene.

CT-screening for lungekreft kan være et gjennombrudd innen tidligdiagnostikk for en pasientgruppe hvor tidlig død på grunn av kreftsykdom er nærmere 90 %. Lavdose spiral-CT-screening er dog ikke utprøvd med hensyn til effektivitet (redusert lungekreftmortalitet). Av denne grunn er det på tide og nødvendig å prøve ut screeningmetoden i en randomisert design. En stor randomisert studie vil gi oss de beste betingelser for å kunne ta stilling til fremtidig screening for lungekreft. Det arbeides for å etablere en felles europeisk strategi på dette området, og vi vil anbefale at Norge deltar i et slikt internasjonalt samarbeid. Som ledd i en større randomisert undersøkelse hvor man tar høyde for forskjeller i undersøkelsesteknikk og -populasjoner, vil mindre nasjonale studier innen tidligdiagnostikk for lungekreft kunne inkluderes.