Anagrelid ved primær trombocytemi

Materiale og metode

Etter at anagrelid ble godkjent av Food and Drug Administration i USA i 1997, begynte vi å ta medikamentet i bruk ved Sentralsykehuset i Akershus og ved Bærum sykehus. Til nå er ti pasienter med essensiell trombocytemi blitt behandlet med anagrelid.

Pasientene ble identifisert dels prospektivt og dels retrospektivt ved hjelp av diagnoselister. Journaler og laboratorieopplysninger ble gjennomgått, og pasientene ble kontaktet for registrering av bivirkninger.

Resultater

Til sammen ti pasienter under 60 år som bruker eller har brukt anagrelid ble identifisert, og kliniske data er sammenfattet i tabell 1.

Før diagnosen primær trombocytemi ble stilt hadde tre pasienter fått diagnostisert koronarsykdom. Sykdommen debuterte med cerebralt infarkt hos en pasient. To pasienter har hatt sannsynlig transitorisk iskemisk attakk. En pasient fikk påvist lette cerebellare utfall av mulig vaskulær genese, men med negativ cerebral computertomografi. De øvrige tre pasienter var asymptomatiske på diagnosetidspunktet.

Behandlingsindikasjonen fremgår av tabell 1. Kun tre pasienter fikk behandling utelukkende på grunn av forhøyet blodplatetall uten at det var tilkommet vaskulære symptomer. Hos ni av ti pasienter ble det først startet med hydroksyurea og hos en med busulfan. Hos to av disse skyldtes dette at det tok tid å få avklart registreringsfritak og refusjon av anagrelid. En pasient (pasient 7) fikk atypisk transitorisk iskemisk attakk mens behandling med hydroksyurea pågikk, og blodplatetallet var da over 600 × 10⁹/l. Det var stor spredning i blodplatetall ved behandlingsstart. Hos de asymptomatiske pasientene ble det ikke startet behandling før blodplatetallet var stabilt over 1 000 × 10⁹/l, slik det er gjort i flere publiserte studier (10, 12, 14 – 16).

Ved overgang fra hydroksyurea til anagrelide ble hydroksyureadosen oftest halvert samtidig med at anagrelidbehandlingen ble påbegynt i en standard startdose på 0,5 mg (en kapsel) morgen og kveld. Etter 3 – 5 dager ble hydroksyureabehandlingen seponert, og den videre dosering av anagrelid ble justert etter det aktuelle blodplatetallet, med blodplatemålinger som regel to ganger ukentlig de første 2 – 3 uker. Etterslepet fra hydroksyurea varte oftest 2 – 3 uker. Samme startdose anagrelid ble gitt til dem som tidligere ikke hadde fått noen blodplatetallsreduserende behandling, men doseøkningen kunne skje raskere. Målsettingen hos alle har vært å holde blodplatetallet under 400 × 10⁹/l.

Resultatet av behandlingen med anagrelid vises i tabell 2.Overgangen fra hydroksyurea til anagrelid var uten spesielle vansker.

Flertallet av pasientene merket lettere bivirkninger i begynnelsen, vesentlig hjertebank, noe hodepine og diaré (tab 2). For to pasienters del førte dette til seponering (pasient 1 og 9). Hos en tredje pasient (pasient 6) forhindret plagene med hjertebank en ønsket doseøkning, med det resultat at blodplatetallet fortsatt er forhøyet. De øvrige sju pasientene tålte medikamentet godt, selv om noen fortsatt registrerte litt hjertebank og hodepine etter tablettinntak. Fem pasienter brukte β-blokker, men for andre sykdommer.

Det ble oppnådd redusert blodplatetall hos alle de åtte pasientene der behandlingen ikke ble stoppet pga. av bivirkninger. Ut fra de samme kriterier som i studien til Petitt og medarbeidere (14) oppnådde sju av åtte pasienter komplett respons. Seks av pasientene hadde ved siste måling verdier på< 400 × 10⁹/l. Pasient 3 hadde et blodplatetall på 450 – 500 × 10⁹/l under behandling med 25 tabletter anagrelid per uke, noe som nok skyldes underdosering i opptrappingsfasen av medikamentet. Pasient 6 hadde dosebegrensende hjertebank etter tablettinntak og et blodplatetall på 600 – 900 × 10⁹/l med 21 tabletter per uke (tab 2). Det har ikke oppstått noen vaskulære komplikasjoner.

I det følgende gis en nærmere beskrivelse av forløpet hos tre av pasientene.

Pasient 6. Pasienten fikk påvist brystkreft i desember 1996, og det ble gjort ablatio mammae med funn av metastaser i to av åtte lymfeknuter. Hun fikk da som ledd i rutineundersøkelse samtidig påvist et blodplatetall på 3 000 × 10⁹/l. Beinmargsbiopsi viste funn forenlig med primær trombocytemi. Ved gjennomsyn av journal viste det seg at hun i august 1987 hadde vært innlagt ved nevrologisk avdeling pga. plutselig akutt forverring av tidligere kjent nakkehodepine, med flimmerskotomer, svimmelhet og forbigående parese i høyre hånd. Dette ble først oppfattet som forårsaket av en påvist cervikal spinal stenose, eventuelt vertebralisinsuffisiens. Computertomografi av hjernen viste normale forhold, spinalvæsken var normal, og man fant ingen sikker årsak til symptomene. Hun hadde da et påvist, men i journalen ikke kommentert blodplatetall på 987 × 10⁹/l. På grunn av nakkehodepine hadde hun en tid brukt acetylsalisylsyre (Globentyl) med god effekt. I den aktuelle perioden da de nevrologiske symptomene oppstod, hadde hun sluttet med dette midlet.

De nevrologiske symptomene gikk spontant tilbake, men hun hadde fortsatt noe parestesier i ekstremitetene. Da hun på ny startet med Globentyl, registrerte hun at dette hadde god effekt på parestesiene. Etter dette hadde hun tidvis flimmerskotomer, men hun har ikke hatt noen nevrologiske utfall etter 1987.

Etter mammaoperasjonen i desember 1996 fikk hun adjuvant cytostatikabehandling. Mot slutten av denne behandlingen ble det startet behandling med hydroksyurea, og blodplatetallet kom da under 400. Hydroksyurea ble så erstattet med anagrelid, men hun fikk plagsom hjertebank av dette, noe som vanskeliggjorde doseøkning. Hun tolererte etter hvert tre kapsler daglig, og har nå et blodplatetall på 600 – 900 × 10⁹/l. Hun bruker også acetylsalisylsyre. Interferon-α som tillegg til eller som erstatning for anagrelid er vurdert, men fordi pasienten ikke har hatt noen vaskulære komplikasjoner under behandlingen med anagrelid, er dette ikke iverksatt.

Pasient 7. Pasienten er tidligere frisk. Det oppstod forbigående diplopi av ett døgns varighet 25.4. 1997.  8.5. 1997 utviklet han akutt dobbeltsyn, dysfasi og ataksi, og utredning viste trombose i a. vertebralis og infarkt i cerebellum. Samme dag var trombocyttallet 644 × 10⁹/l, og videre utredning viste at det forelå primær trombocytemi. Warfarinbehandling (Marevan) ble instituert, og hydroksyureabehandling ble startet 12.6. 1997 med etterfølgende fallende blodplatetall. Behandling med anagrelid ble påbegynt 20.8. 1997 i dose 0,5 mg ⋅ 2, og hydroksyureabehandlingen ble seponert fra og med 25.8. 1997. Anagreliddosen ble gradvis økt i de følgende uker til to kapsler morgen og kveld med målsetting å holde blodplatetallet under 400 × 10⁹/l. Nå bruker han 3 + 2 kapsler anagrelid daglig og har blodplateverdier på ca. 300 × 10⁹/l. Det er utmerket toleranse for medikamentet. Underveis ble Marevan erstattet med acetylsalisylsyre (Albyl) 160 mg daglig. Det er ikke tilkommet noen nye tromboemboliske komplikasjoner etter at behandlingen ble startet.

Pasient 8. Pasient med behandlet hypertoni fra 1993. Primær trombocytemi med blodplatetall på ca. 900 × 10⁹/l ble påvist i forbindelse med perkutan transluminal koronar angioplastikk i juni 1998. Hydroksyureabehandling ble startet i juli 1998. I november 1998 hadde hun sannsynlig transitorisk iskemisk attakk med venstresidige utfall og normal CT-undersøkelse av hjernen. Blodplatetallet var da 585 × 10⁹/l. I juli 1999 tilkom plutselig vissenhet i begge beina, blodplatetallet var da 308 × 10⁹/l. I november 1999 ble det påvist lavt nivå av vitamin B₁₂ i serum, og hun fikk intramuskulære B₁₂-injeksjoner. Behandling med anagrelid ble påbegynt i april 2000. Nevrologisk utredning konkluderte med at det forelå multippel sklerose. Det er usikkert om de nevrologiske funn alene skyldes multippel sklerose, eller er kombinert med en vaskulær encefalopati på grunn av den primære trombocytemi.

Diskusjon

Hos de fleste av våre pasienter er indikasjonen for å gi blodplatetallsreduserende behandling neppe kontroversiell. Kun tre av pasientene var asymptomatiske ved behandlingsstart (pasient 2, 4 og 5), mens en pasient (pasient 9) hadde mulig vaskulært betingede cerebellare utfall. Alle disse fire pasientene hadde blodplatetall over 1 000 × 10⁹/l. Et høyt blodplatetall regnes av de fleste som en risikofaktor, og hos asymptomatiske pasienter er det i flere publiserte studier gitt behandling ved blodplatetall over 1 000 – 1 500 × 10⁹/l (10, 12, 14). I 1998 publiserte imidlertid Ruggeri og medarbeidere en prospektiv studie som ikke viste høyere frekvens av trombose eller blødning hos asymptomatiske pasienter under< 60 år med platetall under 1 500 × 10⁹/l enn i en normal kontrollgruppe (17). Selv om det er reist en viss kritikk mot studien (18), er det likevel hos denne pasientgruppen grunnlag for å vente med blodplatereduserende behandling inntil blodplatetallet overstiger 1 500 × 10⁹/l. Vi har ikke villet revurdere behandlingsindikasjonen hos våre to fortsatt asymptomatiske pasienter (pasient 4 og 5), fordi blodplatetallet hos de fleste med primær trombocytemi øker med tiden (19), og det er flere år siden behandlingen ble instituert.

Vårt beskjedne pasientmateriale bekrefter at anagrelid er et meget effektivt blodplatetallsreduserende middel. Av de åtte pasientene som fortsatt bruker anagrelid, har seks nådd den ønskede målsetting om et blodplatetall på under 400 × 10⁹/l, en pasient har et nær normalt blodplatetall (450 – 500 × 10⁹/l) under doseopptrapping, og den siste pasienten har et blodplatetall på 600 – 900 × 10⁹/l, vesentlig på grunn av bivirkninger som har umuliggjort adekvat dosering. Toleransen for medikamentet har stort sett vært god, og bivirkningene er omtrent som forventet ut fra internasjonale erfaringer. Ingen av våre pasienter har hatt tromboemboliepisoder etter at behandlingen med anagrelid ble påbegynt.

Kun en av våre pasienter (pasient 9) fikk svært liten reduksjon i blodplatetall etter oppstart av behandling med anagrelid og doseøkning til tre tabletter daglig (1,5 mg). I Petitt og medarbeideres studie responderte 95 % av pasientene på 4 mg/dag eller mindre (14), men noen pasienter responderte ikke selv på betydelig høyere dose. Årsaken til manglende respons er sannsynligvis at det er en metabolitt av anagrelid som er det aktive agens, og ikke alle kan lage denne metabolitten (14).

Pasienten med den alvorligste trombotiske komplikasjonen (pasient 7) fikk et cerebralt insult ved et blodplatetall på litt over 600 × 10⁹/l. Pasient 6 hadde et blodplatetall på 3 000 × 10⁹/l uten å få alvorlige vaskulære komplikasjoner. Dette viser at det ikke er en klar sammenheng mellom blodplatetall og komplikasjoner. Lengfelder og medarbeidere (19) viste i en retrospektiv studie at komplikasjonsfrekvensen ved diagnosetidspunktet for primær trombocytemi er like høy hos pasienter med blodplatetall under 600 × 10⁹/l ved diagnosetidspunktet som hos dem med verdi over 600 × 10⁹/l. Hos pasienter med vaskulære lidelser er primær trombocytemi en differensialdiagnostisk mulighet selv ved moderat forhøyet blodplatetall.

Pasient 6 har sannsynligvis hatt primær trombocytemi siden før 1987. Det er bemerkelsesverdig at det etter det sannsynlige transitoriske iskemiske attakk i august 1987 (blodplatetall 987 × 10⁹/l) ikke har tilstøtt nye cerebrale komplikasjoner, ettersom hun har hatt blodplatetall opp i 3 000 × 10⁹/l og kun har brukt acetylsalisylsyre. Imidlertid er det gode holdepunkter for at mikrovaskulære symptomer som erytromelalgi, akroparestesier, synsforstyrrelser og atypisk transitorisk iskemisk attakk ikke nødvendigvis signaliserer at pasientene er i en høyrisikogruppe for større vaskulære komplikasjoner, fordi slike symptomer effektivt kan behandles med acetylsalisylsyre (3, 5, 6). På grunn av det betydelig forhøyede blodplatetallet (>1 700 × 10⁹/l) har vi valgt å gi pasienten blodplatereduserende behandling, men akseptert at hun pga. bivirkninger av medikamentet ikke har fått normalisert blodplatetallet.

Mens det er gode grunner til å bruke acetylsalisylsyre til behandling og sekundærprofylakse ved mikrovaskulære forstyrrelser hos pasienter med blodplatetall på 400 – 1 000 × 10⁹/l, er det mer usikkert om dette er nyttig behandling hvis platetallet ved cytoreduktiv behandling bringes under 400 × 10⁹/l (9). Vår praksis her har ikke vært helt konsekvent (pasient 2 og 3, tab 1 og 2). Hos pasient seks har vi valgt å fortsette å behandle med acetylsalisylsyre fordi blodplatetallet er over øvre normalgrense. Hos pasient 7 er det på grunn av det meget alvorlige cerebrale infarkt grunn til å fortsette behandlingen med acetylsalisylsyre, selv om verdien av denne behandlingen ikke er dokumentert.

Pasient 2 og pasient 8 fikk sannsynligvis transitorisk iskemisk attakk under hydroksyureabehandlingen. Blodplatetallet var på dette tidspunkt ca. 600 × 10⁹/l hos begge. Det er gode holdepunkter for at inadekvat reduksjon i blodplatetallet (>400 × 10⁹/l) er assosiert med vedvarende risiko for vaskulære komplikasjoner (3, 8, 15). Hos pasient 2 er blodplatetallet senere forsøkt holdt under 400 × 10⁹/l, og det har ikke oppstått nye liknende episoder. Dette skyldes trolig at blodplatetallet er presset lavere ned, og ikke bruken av anagrelid per se. Pasient 8 fikk senere påvist multippel sklerose, og dette har komplisert vurderingen av de nevrologiske funnene.

Anagrelid er et kostbart medikament. Prisen per år for en gjennomsnittlig dose på 2 mg (fire kapsler) per dag er ca. 95 000 kroner. For interferon-α 3 mill E tre ganger ukentlig vil prisen per år være ca. 40 000 kroner, men dosen vil ofte kunne reduseres med tiden. For hydroksyurea varierer gjennomsnittlig dose mellom 0,5 mg og 1,5 mg/kg per dag. For en daglig dose på 1 000 mg (to tabletter) blir prisen for ett års behandling ca. 13 000 kroner. Så lenge den leukemogene risiko ved bruk av hydroksyurea fortsatt er uavklart, er det på tross av prisforskjellen likevel riktig å forskrive ikke-mutagene preparater til yngre behandlingstrengende pasienter som forventes å måtte bruke blodplatereduserende behandling over mange år.

Konklusjon

Anagrelid er et nytt og meget effektivt blodplatetallsreduserende medikament som tolereres godt av de fleste pasientene. Den selektive effekten på blodplatene gir det et fortrinn fremfor cytostatisk behandling, og som for interferon-α er det ikke holdepunkt for mutagen effekt. Selv om det foreløpig ikke foreligger prospektive randomiserte studier på kliniske effekter, mener vi at disse to medikamentene er de beste alternativer ved behandlingstrengende primær trombocytemi hos yngre pasienter. Anagrelid er imidlertid kostbart, og bør derfor reserveres til yngre pasienter som trenger blodplatetallsreduserende behandling over lang tid.