Generelt om tiaziddiuretika
I mange år var tiaziddiuretika (og tiazidliknende diuretika som f.eks. klortalidon og mefrusid) med ulik potens (virkning per vektenhet) og farmakokinetiske egenskaper i bruk i Norge og andre land. Det var imidlertid ikke klare forskjeller i effekter og bivirkninger når ekvivalente doser ble gitt. Et fåtall tiazider dominerer i dag bruken i Norge, med hydroklortiazid som det mest brukte. Diuretisk og antihypertensiv dosering da tiazider ble tatt i bruk omkring 1960, var 50 – 200 mg hydroklortiazid daglig. Synet på dosering ved hypertensjon har endret seg drastisk. Nå er den generelle oppfatning at den antihypertensive dose bør være i området 6,25 – 25 mg for hydroklortiazid, som brukes mest. Dette tilsvarer 0,625 – 2,5 mg bendroflumetiazid (også kalt bendrofluazid).
Kliniske studier over diabetogen effekt
Det foreligger forskjellige typer kliniske undersøkelser som dokumentasjon på tiaziddiuretikas hyperglykemiske og diabetogene effekt. Dokumentasjonen omfatter kasuistiske rapporter, epidemiologiske eller observasjonelle studier og kontrollerte kliniske intervensjonsstudier.
Kasuistiske rapporter og ukontrollerte studier
Hyperglykemi ved tiazidbehandling av ødemer og hypertensjon ble rapportert av flere, og hos pasienter med diabetes ble det observert en forverring av glukosetoleransen (1 – 3). Mangel på kontrollgruppe begrenser imidlertid verdien av disse observasjonene.
Observasjonsstudier
Det er utført en rekke observasjonsstudier med til dels store pasientgrupper (opptil flere tusen) i hver studie. I tabell 1 er noen av studiene listet opp i kronologisk rekkefølge (3 – 9). Bengtsson og medarbeidere (4) fant 3,4 – 4,6 gangers økning i relativ risiko for diabetes. Gurwitz og medarbeidere (5) fant ved analyse av Medicaid-databasen med 11 855 pasienter noe økt risiko ved bruk av tiazider, men risikoen ved bruk av andre antihypertensiver var enda mer økt. Mykkänen og medarbeidere (8) fant også økt risiko med tiazider. I de øvrige studiene (6, 7, 9) var enten risikoen for diabetes på samme nivå eller lavere enn med andre midler. I noen av studiene ble det således funnet en økt risiko for diabetes under tiazidbehandling, i andre studier ikke, men tiazidene kom ikke dårligere ut enn betablokkere og andre midler. Svakheten ved disse studiene er at pasientene ikke ble fordelt til ulike behandlingsgrupper ut fra randomiseringsprinsipp, men ut fra legenes medisinske vurdering, slik at det kan foreligge en skjevutvelgelse, såkalt seleksjonsbias. Det kan derfor ikke utelukkes at de relativt fordelaktige resultatene med tiazider i flere av disse studiene skyldes at legene hadde valgt andre midler enn tiazider hos pasienter hvor det var mistanke om økt risiko for diabetes. I mange av studiene er det ikke oppgitt hvilke tiazider som ble gitt og i hvilke doser. Disse studiene har derfor begrenset verdi når det gjelder å vurdere mulig årsakssammenheng mellom tiazidbruk og forekomst av diabetes.
|
Tabell 1 Observasjonsstudier over forekomst av diabetes ved tiazidbehandling
|
|
Forfattere (studie), år (referanse) Pasientalder (år), pasientantall Tiazid og dose Forsøksopplegg, varighet (år) Forekomst av diabetes
|
|
Murphy og medarbeidere 1982 (3) 38 – 58 34 Bendroflumetiazid 6,3 mg Hydroklortiazid 73 mg Ikke kontrollgruppe 14 Progredierende forverring av glukosetoleranse
|
|
Bengtsson og medarbeidere 1984 (4) 38 – 60 (kvinner) 1 462 (4 grupper) Ikke oppgitt Kohortstudie 6 – 12 Relativ risiko 3,4 – 4,6 (signifikant økt)
|
|
Gurwitz og medarbeidere 1993 (5) > 35 11 855 Ikke oppgitt Kohortstudie (Medicaid-database) 1981 – 90 Relativ risiko for tiazider 1,40 mot 1,56 – 1,77 for andre medikamenter (signifikant økt)
|
|
Hennekens 1994 (6) > 65 2 737 Ikke oppgitt Kohortstudie 6 Ikke økt risiko
|
|
Samuelsson og medarbeidere 1994 (7) 47 – 54 686 Ikke oppgitt Kohortstudie 15 Færre med diabetes ved bruk av tiazider enn ved bruk av betablokkere
|
|
Mykkänen og medarbeidere 1994 (8) 65 – 74 805 Ikke oppgitt Kohortstudie 3,5 Relativ risiko 1,88 med tiazid og/eller betablokker sammenliknet med uten (signifikant økt)
|
|
Gress og medarbeidere 2000 (9) 45 – 64 458 + 1 474 Ikke oppgitt Kohortstudie 6 Ikke økt risiko (0,91 – 0,95)
|
Kontrollerte kliniske intervensjonsstudier
|
Tabell 2 Kontrollerte intervensjonsstudier over forekomst av diabetes ved tiazidbehandling
|
|
Forfattere (studie), år (referanse) Pasientalder (år), pasientantall Tiazid og dose Forsøksopplegg, varighet (år) Forekomst av diabetes
|
|
Medical Research Council 1981 (10) 35 – 64 7 229 Bendroflumetiazid 5 mg ⋅ 2 Randomisert enkelt- blind 5 Signifikant økt risiko hos menn og kvinner
|
|
Veterans Administration Cooperative Study 1985 (11) 21 – 65 (menn) 683 Hydroklortiazid 50 – 200 mg Randomisert, dobbeltblind 1 Doseavhengig hyperglykemisk effekt
|
|
Berglund og medarbeidere 1986 (12) 47 – 54 (menn) 53 + 53 Bendroflumetiazid 2,5 – 5 mg Randomisert, åpen 10 Færre tilfeller ved bruk av tiazid enn ved bruk av betablokker
|
|
Fletcher og medarbeidere (EWPHE) 1991 (13) > 60 416 + 424 Hydroklortiazid 25 – 50 mg/triamteren 50 – 100 mg Randomisert, dobbeltblind 3 Tendens til økt forekomst av redusert glukosetoleranse (ikke signifikant)
|
|
Savage og medarbeidere 1998 (14) 60 4 736 Klortalidon 12,5 – 25 mg Randomisert, dobbeltblind 3 Fastende glukosenivå økte signifikant
|
Verdien av intervensjonsstudier med adekvat forsøksopplegg overgår langt verdien av observasjonsstudier på dette området. Tabell 2 viser resultatene fra fem kontrollerte intervensjonsstudier publisert i årene 1981 – 98 (10 – 14). Noen av studiene var svært store og gikk over lang tid. Tiaziddosene varierte betydelig mellom studiene. En studie (10) viste signifikant økning i risiko for hyperglykemi både hos kvinner og menn ved bruk av store doser tiazid (bendroflumetiazid 10 mg daglig), sammenliknet med placebo. Forekomsten av diabetes hos menn økte fra 2,5 til 9,4 tilfeller per 1 000 pasientår, og hos kvinner fra 0,8 til 6,0 tilfelle per 1 000 pasientår. I Veterans Administration Cooperative-studien (11) ble det brukt høye tiaziddoser (hydroklortiazid 50 – 200 mg daglig), og det ble funnet en doseavhengig hyperglykemisk effekt. Også i studien til Fletcher og medarbeidere (13) og til Savage og medarbeidere (14) ble det påvist økt forekomst av redusert glukosetoleranse og økning i fastende blodsukkernivå med henholdsvis kombinasjon av hydroklortiazid og triamteren (kaliumsparende diuretikum) og klortalidon. Klortalidondosen var 12,5 – 25 mg/døgn, noe som er en relativt høy dose, sett i relasjon til klortalidons lange halveringstid. I studien av Berglund og medarbeidere (12) ble det funnet at en mer moderat dosering av bendroflumetiazid (2,5 – 5 mg daglig) ikke gav større hyperglykemisk effekt enn propranolol. Disse kontrollerte intervensjonsstudiene viser definitivt at tiaziddiuretika i høye doser har en hyperglykemisk effekt. Det er ikke sikkert påvist at lave doser av tiazider, tilsvarende de som brukes i Skandinavia i dag, gi
r hyperglykemisk effekt. Studiene sett under ett tyder derfor på at effekten er doseavhengig. Den hyperglykemiske effekt består delvis i økt fastende blodsukkernivå, delvis i redusert glukosetoleranse.
Studier av mekanismer
Det har vært utført et stort antall kliniske og dyreeksperimentelle studier for å klarlegge mekanismen for den diabetogene effekt av tiazider. Det har vært foreslått at den negative effekt av langvarig tiazidbehandling på kaliumbalansen kunne formidle den diabetogene effekten. Diazoxid har en struktur som er lik tiazidenes bortsett fra at den såkalte sulfamylgruppen, som er avgjørende for den natriuretiske effekt, mangler. Diazoxids virkning på kaliumkanaler kan trolig forklare effekten på insulinsekresjon. ATP-styrte kaliumkanaler i betacellene i de langerhanske øyer i pancreas er sentrale i reguleringen av insulinsekresjonen. Overekspresjon av ATP-styrte kaliumkanaler i betacellene hos transgene mus fører til diabetes (15). Ved høyt glukosenivå lukkes kaliumkanalene og cellemembranen depolariseres. Dermed strømmer kalsium inn gjennom kalsiumkanaler og sekresjon av insulin blir stimulert. Diazoxid er nå etablert som en kaliumkanalåpner. Diazoxid virker motsatt av sulfonylureapreparater som tolbutamid og glibenklamid, som har en ATP-liknende blokkerende effekt på kaliumkanalen. Det er nærliggende å anta at tiaziddiuretikas virkning som kaliumkanalåpnere i betacellene i de langerhanske øyer er den sentrale virkningsmekanisme for tiaziddiuretikas diabetogene effekt. Selv om tiaziddiuretikas antatte effekt som kaliumkanalåpnere vil kunne forklare deres hyperglykemiske effekt ved en hemning av insulinseksresjon, utelukker det ikke at andre virkningsmekanismer bidrar. Blant annet kan det tenkes at opptaket av glukose i vev, enten ustimulert eller regulert av insulin og andre faktorer, også kan påvirkes.
Klinisk betydning
Det er i flere studier funnet at økning i blodsukkerkonsentrasjon etter store doser tiazider går helt eller delvis tilbake etter seponering. Dette er forenlig med at effekten er reversibel. Det er imidlertid enighet i Skandinavia og Europa om at store tiaziddoser ikke lenger er indisert ut fra en generell avveining mellom tilsiktede effekter og bivirkninger. Mye av den antihypertensive effekt oppnås med lave tiaziddoser, og forekomsten av bivirkninger synes da generelt liten. Ved lave tiaziddoser er ikke hyperglykemisk effekt sikkert påvist, og studiene viser at en slik effekt høyst sannsynlig må være svært liten sammenliknet med den høye spontane tendens til utvikling av hyperglykemi og diabetes i denne pasientgruppen med hypertoni. Ved dagens tiaziddoser (6,25 – 25 mg hydroklortiazid daglig) synes derfor den diabetogene effekt av tiazider ikke å ha klinisk betydning. I internasjonale retningslinjer for blodtrykkssenkende behandling er tiazider fortsatt ansett som førstevalgspreparat fordi tiazider i store kohortstudier kommer ut like fordelaktig eller mer fordelaktig enn andre midler (16, 17). Det gjenstår en viss usikkerhet ved hvor mye større følsomhet pasienter med etablert diabetes har for tiazideffekten på glukosemetabolismen, slik at andre midler bør fortsatt være førstevalg i denne situasjon. Tiaziddiuretikum kan være aktuelt som et annet- eller tredjevalg ved kombinasjonsbehandling med andre midler, og spesielt ved tendens til natriumretensjon, såfremt tilstrekkelig oppfølging er mulig.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge
