Vitamin E og koronar hjartesjukdom – kvifor manglande effekt i store kliniske studiar?

Er arbeidshypotesen feil?

Hypotesen om at vitamin E kan ha førebyggande effekt, kviler i stor grad på ei anna hypotese, nemleg at LDL først vert verkeleg aterogent når det vert modifisert ved oksidering (1, 2, 30). Dei siste åra er det gjort funn som kan svekkje denne hypotesen, nemleg at tidlege koronare lesjonar ikkje nødvendigvis treng å innehalde særleg mykje oksidert LDL (31, 32). Dei som er kritiske til hypotesen, har hevda at dette kan innebere at behandling med antioksidantar er nyttelaust (33). Det er óg blitt trekt fram at vitamin E ikkje alltid har hatt effekt på dyr. I ein studie med hamsterar som fekk alfatokoferol viste resultata til dømes at sjølv om dei fekk redusert oksidasjonen av LDL in vitro signifikant, så vart feittstrekar likevel utvikla som hos kontrolldyra (34). Det er likevel klart denne studien er eit av få unnatak.

I sum syner resultata frå eksperimentelle dyrestudiar at oksidativ modifisering sannsynlegvis spelar ei rolle (2). Sjølv om ateroskleroseutviklinga i dyrestudiar er framprovosert mykje raskare enn slik den utviklar seg hos menneske, er det ikkje grunn til å tru at den basale patobiologien hos dyr er fundamentalt ulik frå den ein ser hos menneske. Det kan likevel godt hende at vi treng meir potente og/eller fleire antioksidantar med ulike eigenskapar for å kunne påverke sjukdom hos menneske så dramatisk som ein har gjort i dyreforsøk (35).

Sjølv om oksidert LDL skulle spele ei viktig rolle i utviklinga av koronar hjartesjukdom, så kan det likevel vere urealistisk å vente effekt på 60 – 70 år gamle menneske med avanserte koronare lesjonar etter berre tre til fem år. Dyrestudiar med alfatokoferoltilskot har til dømes berre førebygga svært tidlege lesjonar – feittstrekar (2). Kanskje verkar vitamin E best i høve til primærprevensjon og tatt over så lang tid som 10 – 20 år? Ein av pionerane innanfor dette forskingsfeltet, Daniel Steinberg, har nyleg karakterisert tilstanden til arbeidshypotesen slik: ”Does this mean that the hypothesis linking oxidative modification of LDL to atherogenesis is dead? Wounded, perhaps, but certainly not dead” (35).

Er effekten blitt maskert?

I studiar som GISSI og HOPE var mange av pasientane brukbart medisinert. Ein god del brukte til dømes statiner, som effektivt reduserer risikoen for reinfarkt og kardiovaskulær mortalitet (36). Kan dette ha maskert effekten av alfatokoferol? I HOPE-studien undersøkte ein effekten av alfatokoferol i høve til anna medikamentbruk, utan at dette endra resultatet (26).

Derimot ser det ut til at n-3-feittsyrer kanskje kan ha ein maskeringseffekt. Ei slik hypotese finn støtte i GISSI-studien, der inntak av marine n-3-feittsyrer hadde signifikant effekt, mens alfatokoferol berre hadde signifikant effekt i høve til kardiovaskulær mortalitet i firevegsanalysen, men ikkje i tovegsanalysen (25).

I HOPE-studien var mange av pasientane frå Canada (26). Der nyttar dei mykje ”canola oil” (genetisk modifisert rapsolje) i kosthaldet (37). Denne matolja inneheld om lag 10 % n-3-feittsyrer (alfalinolensyre), noko som kanskje kan ha gitt ein maskeringseffekt. Om denne forklaringa har noko for seg, er det derimot vanskeleg å prove sikkert.

Har doseringa vore utilstrekkeleg?

Det er grunn til å tru at eit dagleg inntak med 100 – 400 IE alfatokoferol er stor nok dose, fordi dette har gitt signifikant auka vern mot oksidasjon av LDL, samt andre effektar som kan vere fordelaktige (6 – 14). Dosar opp mot 1 500 IE kan kanskje ha potensielle negative effektar (prooksidant) (38). I to større kohortstudiar hadde om lag 100 IE, tatt dagleg i to år, tilsynelatande effekt (16, 17). Høgre dosar gav ingen ekstra gevinst. I ATBC-studien nytta dei lågare dose enn dette. I CHAOS-studien nytta dei to ulike dosar med alfatokoferol. Den lågaste dosen (400 IE/dag) var minst like effektiv som den høgste (800 IE/dag). I studiane PPP, GISSI og HOPE nytta dei 330 – 400 IE/dag, så for låg dosering har neppe vert årsaka til dei skuffande resultata.

Ei ny og omdiskutert hypotese er at ulike typar vitamin E gitt saman er meir effektivt enn berre alfatokoferol (29). Eg skal derfor bruke litt tid på dette spørsmålet. I store kliniske studiar har ein berre nytta alfatokoferol, fordi eit vitamin E-bindande protein i levra bind til seg naturleg alfatokoferol om lag ti gonger betre enn til dømes gammatokoferol. Ut frå mellom anna dette har ein derfor meint at alfatokoferol er det viktigaste E-vitaminet for menneske. Ein in vitro-studie har derimot indikert at gammatokoferol er meir effektivt enn alfatokoferol til å nøytralisere det toksiske stoffet peroksinitritt som vert til når nitrogenoksid (NO) reagerer med det frie oksygenradikalet superoksid (39). Dette kan kanskje bety noko in vivo i høve til reduksjon av celleskade. Studiar av rotter som hadde inntatt ei blanding av ulike tokoferolar (12 % alfatokoferol, 25 % deltatokoferol og 63 % gammatokoferol) tyder på at dette var meir effektivt enn berre tilskot med alfatokoferol til å hemme blodplateaggregasjon, trombosedanning, oksidasjon av LDL og til å auke superoksiddismutaseaktiviteten (40, 41). I tillegg har to tilfelle-kontroll-studiar vist at hjarteinfarktpasientar hadde signifikant redusert gammatokoferolnivå i plasma, men normale alfatokoferolverdiar i høve til friske kontrollpersonar (42, 43).

I ein redaksjonell kommentar i Journal of the American College of Cardiology har Patterson og medarbeiderar hevda følgjande i høve til nokre av desse forskingsresultata: ”If these experiments can be replicated in other models and with other experimental end points, we will be forced to ask whether the clinical studies of vitamin E supplementation using alpha-tocopherol have been misguided” (50).

På andre sida kan lite gammatokoferol i serum hos hjarteinfarktpasientar berre vere ein markør. Ein tilsynelatande effekt av gammatokoferolrik mat kan dessutan skuldast ein annan ukjent og gunstig dietetisk faktor. Dessutan er funn gjort in vitro ikkje nødvendigvis ein god predikator for nytten in vivo (2). I ein stor human observasjonsstudie vart det tatt ulike blodprøvar. Da ein 20 år seinare utførte ein tilfelle-kontroll-studie, viste blodverdiane av gammatokoferol eller totaltokoferol ingen assosiasjon med førekomsten av koronar hjartesjukdom (51). Spørsmålet er altså om det er fleire typar vitamin E (enn alfatokoferol) som kan spele ei rolle for human helse. I mangel av høvelege kliniske studiar vil det nok ta fleire år før vi veit noko sikkert. At tilskot med alfatokoferol utan samtidig inntak av gammatokoferol kan vere skadeleg, slik einskilde har indikert (52), finnest det derimot ikkje haldbare prov for (29).

Ein annan human observasjonsstudie indikerte at gammatokoferol kan ha ein funksjon i høve til førebygging av prostatakreft (44). I denne studien var høgt alfatokoferolnivå i serum berre tilsynelatande førebyggande når gammatokoferolnivået samstundes var høgt. I ein stor kohortstudie med postmenopausale kvinner var berre vitamin E frå mat, og ikkje frå alfatokoferolpiller, assosiert med redusert risiko for å døy av hjartesjukdom (45). Maten som hadde den sterkaste assosiasjonen, var rik på gammatokoferol. I ein eksperimentell human studie (n = 20) vart to kontrollerte diettar basert på 30 % energi frå feitt (46). Den eine gruppa sitt inntak av feitt var basert på 80 g maisolje dagleg (totalt 20 mg alfatokoferol og 100 mg gammatokoferol), noko som førte til redusert skade på deoksyribonukleinsyrene (DNA). Den andre dietten, som var basert på 80 g oliven-/solsikkeolje (totalt 24 mg alfatokoferol og 2,4 mg gammatokoferol), hadde ingen effekt. I ein randomisert placebokontrollert studie (n = 50) vart menneske med til dels uttalt carotisstenose gitt ei vitamin E-blanding (64 mg alfatokoferol og 160 mg gammatokotrienol/dag) (47). Etter 18 månader viste dette god effekt i høve til å redusere vidare utvikling av stenose. I ein studie vart ApoE +/ − mus eksperimentelt påført store aterosklerosklerotiske lesjonar i aorta. Ei blanding med ulike typar vitamin E reduserte ateroskleroseutviklinga med 92 % i høve til kontrollgruppa (48). Alfatokoferol gitt aleine hadde ingen effekt. Det er óg vist at inntak av alfatokoferol i høge dosar reduserer mengda gam

matokoferol i serum (49).

Berre effektivt for særskilt utsette menneske?

Det er mange faktorar som kan vere med og påføre menneske koronar hjartesjukdom. Kanskje oksidativt stress berre er ein viktig risikofaktor hos einskilde grupper? Personar med endotelial dysfunksjon kan til dømes vere meir sårbare for oksidativt stress enn andre, samstundes som oksidativt stress i seg sjølv kan føre til endotelial dysfunksjon (53). Hos dei som deltok i CHAOS-studien, hadde mange truleg ein genfeil som hemmar syntesen av endotelialt nitrogenoksid (54). Alfatokoferol kan betre endotelial funksjon, så her oppnådde ein truleg god effekt på grunn av dette.

Hemodialysepasientar vert utsette for stort oksidativt stress (55). I SPACE-studien (Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease) vart hemodialysepasientar med kardiovaskulær sjukdom (n = 196) mellom 40 og 75 år randomisert til 800 IE alfatokoferol eller placebo dagleg i 1,4 år (56). Resultatet var ein relativ risikoreduksjon i høve til hjarteinfarkt med 70 %; 5 versus 17; p = 0,016. Totalmortaliteten vart (som i CHAOS-studien) derimot ikkje redusert, noko som, sjølv om det er paradoksalt, likevel verkar tilfeldig (tab 2).

Røyking fører til oksidativt stress (57). I ASAP-studien (the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention) freista dei å finna ut om tilskot med vitamin C og E eller begge vitamina kvar for seg kunne bremse utviklinga av aterosklerose i halsarteriane hos middelaldrande røykarar og ikkje-røykarar (n = 520) over ein treårsperiode (58). Menn som fekk 136 IE alfatokoferol og 250 mg med vitamin C to gonger dagleg, fekk i gjennomsnitt minska tilveksten av intima media med 45 % i høve til placebogruppa, p = 0,008. Gruppa med mannlege røykarar hadde særleg nytte av denne behandlinga. Vitamina kvar for seg hadde ikkje signifikant effekt. Hos kvinner såg ein ingen effekt, noko som det ikkje er lett å forklare. Denne studien tyder på at ein må få tilført nok koantioksidantar som kan regenerere oksidert alfatokoferol. I ein understudie av HOPE-studien vart 732 pasientar randomisert til 400 IE alfatokoferol, ACE-hemmaren ramipril eller placebo i 4,5 år (59). Alfatokoferol hadde ikkje effekt i høve til intima media-tilvekst. Koantioksidantars moglege verknad er grundig diskutert andre stader (30).