Fremtidig smertebehandling

Fra den perifere nerve til hjernebarken

For oversiktens skyld må vi huske at i hud, muskulatur og viscera finner man frie nerveender, fra tynt myeliniserte A δ - og umyeliniserte C-fibrer som kalles nociseptorer. Her kan det genereres aksjonspotensialer ved transduksjon av mekanisk, kjemisk eller termisk energi fra potensielt vevsødeleggende stimuli, slik at nociseptive signaler går fra periferien til ryggmargens bakre horn. Ved dette første relé overføres signalene fra primærafferentene via både mono- og heterosynaptiske forbindelser med 2. ordens smerteceller i bakhornet og videre i kontralaterale parallelle spinale baner til forskjellige supraspinale strukturer (2, 3), hovedsakelig thalamus, men også hypothalamus, amygdala og periakveduktale grå substans og retikulærsubstansen. Nevroner i den periakveduktale grå substans har forbindelser med noradrenerge (bl.a. locus coeruleus) og serotonerge (bl.a. nucleus raphe magnus) kjerner i pons og medulla oblongata. Disse har igjen nedstigende forbindelser til ryggmargens bakhorn og kan modulere nociseptiv informasjon fra periferien til hjernen ved sin virkning direkte på spinale nociseptive projeksjonsnevroner eller via internevroner. Talamiske projeksjonsnevroner sender sine aksoner til forskjellige regioner i hjernebarken inklusive primær og sekundær sensorisk cortex, fremre del av gyrus cinguli og mediale prefrontale cortex (fig 1). Vi har mest kunnskap om hva som skjer i den perifere nerve (fig 2) (4) og ved prosessering av smertesignalene i ryggmargen (fig 3 (5)). Det er derfor disse områdene som vil bli diskutert videre i denne artikkelen.

Figur 1   Enkel funksjonell nevroanatomisk skisse av det smertesensoriske system. DRG: dorsalrotsganglion, wide dynamic range celle: konvergent celle; mottar både smerte- og berøringsstimuli

Figur 2   Oversikt over hendelser i den perifere delen av en primærafferent etter vevsskade og påfølgende inflammasjon (4): Multiple mediatorer utskilles både fra inflammatoriske og ikke-inflammatoriske celler på skadestedet. Signalmolekyler virker på sine respektive reseptorer i perifere nerveterminaler og initierer forandringer både i posttranslasjon (perifer sensitivisering) og transkripsjon. Varme og trykk kan virke direkte på transduserproteiner: VR-1 virker som varmetransduser, mekanotransduseren er foreløpig ukjent, men antas å ha strukturelle egenskaper lik proteiner som er relatert til protonfølende ionekanal (acid-sensing-ion channel (ASIC)). Mastceller, makrofager og ødelagte celler pga. vevsskaden skiller ut flere nevroaktive stoffer som senker terskelen for aktivering via PKC- og PKA-mediert fosforylering av tetrodotoksinresistente spenningsstyrte (TTX-r)-natriumkanaler. Oppregulering av substans P og TTX-r-natriumkanaler kan forekomme ved aktivering av tyrosinkinasereseptorer (TrkA) og interleukin-1-reseptorer (IL-1R). Når substans P frisettes fra den perifere terminalen, initieres ekstravasering av proteiner og væske fra blod strømmer til området. Oppregulering av TTX-r-natriumkanaler øker cellens evne til å depolarisere og sende nociseptive signaler til ryggmargen (fig 3). Forkortinger: 5-HT: serotonin, TTX-r/s: tetrodotoksinresistent/sensitiv natriumkanal, PGE2: prostaglandin E2, TNF α : tumornekrosefaktor alfa, IL-1 β : interleukin1 beta, NGF: nervevekstfaktor (nerve growth factor), ATP: adenosintrifosfat, ASIC: acid-sensing-ion-channel, P2X: purinionotropreseptor, B1/2: bradykininreseptor 1 og 2, EP:

prostaglandin E-reseptor. H1: histaminreseptor-1

Figur 3   Ved økt sensitivitet i nociseptive nevroner i ryggmargens bakhorn vil signaler fra periferien overføres i større grad til hjernen enn hva tilfellet er under normale forhold (5). En slik ”sentral sensitivisering” kan skje ved aktivitet i C-fibrene slik at nevrotransmittere som glutamat og substans P eller andre nevrokininer frisettes fra den sentrale delen av et primærsensorisk nevron (fra den presynaptiske membranen) og virker i den postsynaptiske membranen på de ionotrope glutamatreseptorene AMPA- og NMDA-reseptorene og nevrokininreseptorene (NK1 – 3). Disse kan aktivere intracellulære kaskader som f.eks. PKA (protein kinase A) og IP3 (inositol-3-fosfat) som gir økt intracellulært kalsium. En slik økning vil aktivere forskjellige enzymer som bl.a. NOS (nitrogenoksidsyntetase) inne i cellen slik at NO (nitrogenoksid) produseres. Dette vil kunne gi positiv presynaptisk feedback til den presynaptiske membranen med økt transmitterfrisetting som resultat. Videre vil aktivering av andre intracellulære kaskader som PKC (proteinkinase C) føre til fosforylering av NMDA-reseptoren slik at denne øker sin konduktans for bl.a. kalsium. Økt transmitterfrisetting og økt ionekonduktans kan videre føre til varige forandringer i cellen pga. aktivering av gener og nydanning av proteiner (f.eks. reseptorer, intracellulære signalproteiner etc.). Man har da fått en hypersensitivitetstilstand som skiller seg fra normaltilstanden på flere måter. Andre reseptorer og modulatorer enn de som er beskrevet og/eller vist i denne figuren, vil kunne bli oppregulert og forandre sin funksjon under slike forhold. Forkortinger: A1: adenosinreseptor, GABA: gammaaminosmørsyre, CCK: kolecystoki

nin, wide dynamic range-nevron: konvergent celle; mottar både smerte- og berøringsstimuli

Plastisitet

Flere transmittersystemer som er mindre viktige ved akutte smerter, kan spille større roller ved mer vedvarende smertetilstander. Det er nå en slags internasjonal konsensus som sier at der det er patologiske forhold, kan plastisitet forekomme. Med plastisitet mener man evnen som smertelednings- og moduleringssystemene har til å forandre seg under forskjellige forhold. Verken perifer eller sentral nociseptiv signaloverføring er statisk, men kan variere ved ulike tilstander og f.eks. hypersensitivitetstilstander kan oppstå. Dette har endret vårt syn på hvordan man kan oppnå god smertekontroll. Grunnforskningen vil gi svar på hvilke reseptorsystemer som er viktigst ved ulike tilstander. For klinikeren vil utfordringen bli å stille riktig ”smertediagnose”. Resultatet av dette er at man ser store muligheter for alternativer og kanskje erstattere til morfin som analgetika ved forskjellig smertetilstander. Studier av systemer involvert i smertetransmisjon involverer prosesser i den perifere ende av sensoriske nevroner så vel som sentrale hendelser.

I den perifere nerve

Sentrale eksitatoriske systemer

Aktivitet i perifere nociseptive nerver fører til frigjøring av peptider (f.eks. substans P, nevrokinin A og B) og ikke minst den eksitatoriske aminosyren glutamat fra primærafferentene inn i ryggmargens bakre horn slik at smertesignalet overføres via den nevrokjemiske synapsen med 2.-ordens smerteceller (nociseptivt spesifikke og/eller konvergente celler såkalte ”wide dynamic range” (WDR)-nevroner). Aktivering av AMPA ( α -amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoxasol proprionsyre)-reseptoren for glutamat gir grunnresponsen (baseline) til spinale nevroner både ved smertefulle og ikke-smertefulle responser. Når stimulus fortsetter, vil virkningen av bl.a. substans P fjerne Mg²⁺-blokken fra NMDA (N-metyl-D-aspartat)-reseptoren slik at denne kan aktiviseres, og kalsium strømmer inn i cellen. Denne økningen av intracellulær kalsium sammen med positiv presynaptisk feedback via forskjellige intracellulære signalsystemer kan føre til økt sensitivitet i disse spinale smertecellene (fig 3). Det finnes overbevisende studier gjort både på både forsøksdyr (11 – 15) og mennesker (16 – 19) som viser at NMDA-reseptoren er av spesiell betydning ved spinale hypereksitabilitetstilstander. Både induksjon og vedlikehold av slike tilstander tilskrives virkninger via NMDA-reseptoren.

Antagonister til de mange bindingsstedene på NMDA-reseptorkomplekset, som de klinisk brukte stoffene ketamin, dekstrometorfan og memantin (ikke registrert i Norge), har vist at NMDA-reseptoren synes å ligge under den hyperalgesi og allodyni man ser ved inflammatorisk, postkirurgisk/traumatisk og nevropatisk smerte. NMDA-reseptorantagonister som spesifikt kan hemme de spinale NMDA-reseptorene (f.eks. spesifikke antagonister mot forskjellige underenheter av reseptoren som er overrepresentert i ryggmargen) og aller helst bare de involvert i nocisepsjon, vil måtte utvikles for å få et analgetikum med akseptabel bivirkningsprofil. Intracellulære signalmolekyler som proteinkinase C (PKC) og spesielt PKC γ synes også å være særlig viktig for utvikling av spinal nociseptiv hypersensitivitet etter nerveskader (20), og antagonister til denne kan bli effektive.

Transmitterfrigjøring i ryggmargen avhenger bl.a. av aktivering av forskjellige Ca²⁺-kanaler. Dyreforsøk har vist at antagonister til disse (L-, N- og P-typer) har distinkt forskjellig og tidsavhengige effekter på akutt, inflammatorisk og nevropatisk smerte (21). Kunnskapen er fortsatt mangelfull omkring disse kanalene i smertesammenheng, men kan utgjøre basis for nye tilleggsanalgetika. Det antiepileptiske medikamentet gabapentin (Neurontin) (22), som kan ha effekt ved enkelte former for nevropatisk smerte virker sannsynligvis delvis via disse Ca²⁺-kanalene. Et par kalsiumantagonister har foreløpig gitt lovende resultater i pågående kliniske studier; nimodipin ser ut til å kunne hjelpe kreftpasienter som blir behandlet med opioider, og som har utviklet morfinresistens. Ziconotid er en syntetisert form av et peptid som stammer fra giften til en spesiell havsnegleart. Dette stoffet har vist seg effektivt i en randomisert studie etter spinalinjeksjon på pasienter med morfinresistente kreftsmerter, men bekymringsfulle bivirkninger som svimmelhet, kvalme og urinretensjon ble rapportert (23).

Sentrale inhibitoriske systemer

Opioidsystemet er viktigst av de inhibitoriske systemene, og rollene til µ -, κ - og δ -opioidreseptorene er godt beskrevet. De fleste opioider brukt i klinisk praksis virker på µ -reseptoren, selv om stoffer aktive ved δ -reseptoren sannsynligvis vil ha færre bivirkninger. De endogene opioide peptidene, enkefalinene og endomorfinene kontrollerer smerteledning og synes å være en av faktorene som gjør at man i noen tilfeller føler mindre smerte enn forventet.

Morfin virker på µ -reseptoren på samme måte som de andre klinisk brukte opiatene fentanyl, petidin, metadon etc. Denne reseptoren er påfallende lik i alle dyrearter, og den detaljerte strukturen for alle opioidreseptorene er i dag velkjent. Opiater som morfin virker spinalt og i hjernestamme/midthjerne og helt sikkert også i de høyeste sentre, men disse er ikke godt kartlagt. Den spinale antinociseptive effekten av opioider formidles via to mekanismer:

– Redusert transmitterfrigjøring fra C-fibrene, slik at de spinale nevronene blir mindre eksiterte av innkommende smertestimuli

– Postsynaptisk inhibering av de samme nevronene slik at signalene fra periferien blir redusert før de sendes til hjernen.

Denne todelte virkningen av opioider kan gi en total blokk av nociseptiv informasjon som ankommer ryggmargen. Et stort antall patologiske faktorer kan påvirke graden av opioidanalgesi, og disse er spesielt relevante for smerte etter nerveskade. Nerveskade kan føre til tap av opioide reseptorer, som sannsynligvis bidrar til reduksjon i opioidsensitivitet (24). Mindre alvorlige nerveskader kan øke nivået av et ikke-opioid peptid, kolecystokinin (CCK), som ved sin pronociseptive og angstøkende effekt kan virke negativt inn på effekten av opioider (25). Daglige doser (ã 200 mg) med CCK-antagonister som proglumid er vist å øke effekten av opioider og begrense utviklingen av toleranse (Heiskinen T, foredrag ved den 3. kongress for ”federation of European IASP chapters”, Nice, Frankrike, 2000, abstrakt OPL/09) og man forventer flere kommersielt tilgjengelige CCK-antagonister i nær fremtid.

Nukleosidet adenosin har lenge vært i bruk i behandlingen av enkelte arytmier og flere studier antyder at reseptorer finnes i sentralnervesystemet også. Det virker som om adenosin blir frisatt i ryggmargen som respons på NMDA-reseptorstimulering i et negativt feedbacksystem ved dets virkning på den inhibitoriske A1-reseptoren. Aktivering av A1-reseptorene gir smertelindrende effekt, særlig i nevropatiske smertemodeller (Sollevi A, foredrag ved den 3. kongress for ”federation of European IASP chapters”, Nice, Frankrike, 2000, abstrakt OTS/11/1). Reseptoragonister og stoffer som forhindrer nedbrytning av dette purinet er under utvikling.

Acetylkolinreseptorer av nikotintypen finnes også i sentralnervesystemet, dyreforsøk har vist at agonister til denne reseptoren kan ha antinociseptiv effekt lik morfin (25). Ingen kliniske studier har foreløpig undersøkt dette (26).

Noradrenalin og serotonin (5-HT) transmittersystemene har sin opprinnelse i midthjernen og hjernestammen og virker ved å kontrollere smerteoverføring i ryggmargen. Disse monoaminene og deres reseptorer er også viktig ved depresjon, angst og regulering av søvnsyklus. De multiple egenskapene og oppgavene til disse stoffene kan kanskje være basis for assosiasjonen mellom sinnsstemning, følelser og smerte? Det er fortsatt stor usikkerhet rundt de relative oppgavene til de mange 5-HT-reseptorene i smertesammenheng, men stoffer som virker på slike reseptorer, triptanene, er viktige medikamenter i behandlingen av migrene. Ved mer nøyaktig kartlegging av funksjonen til de forskjellige reseptorene kan man tenke seg at ligander kan bli viktige analgetika for andre smertetilstander enn hodepine i fremtiden.

Genetiske aspekter ved smerte og smertemodulering

Den underliggende årsak til den betydelige interindividuelle variasjon i smerterelaterte tilstander er i ferd med å bli avdekket. Fra dyreforsøk er man blitt oppmerksom på betydelige arvelige forskjeller i både nociseptiv og analgetisk sensitivitet i gnagerpopulasjoner. Identifisering og karakterisering av forskjell mellom populasjoner, hva angår sårbarhet for smerte og modulering av smerte, innebærer et betydelig steg i retning av genetisk analyse av smerte, fordi slike modeller kan brukes til å identifisere gener som har betydning for variasjon i smerteoppfatning og smerteatferd.

Kroppens smertemodulerende systemer består bl.a. av peptider og reseptorer, som begge er genprodukter og som derfor lik alle andre biologiske systemer er underlagt genetisk kontroll. Dette innebærer bl.a. at man vil kunne finne variasjon i både kroppens ”sårbarhet” for smerteutvikling og dens evne til smertemodulering. Et nociseptivt stimulus vil umiddelbart aktivere transkripsjonsfaktorer, som igjen kan initiere transkripsjon av gener som koder for en rekke peptider av betydning for smertemediering og -modulering. Et ekstremt eksempel på genetikkens betydning for smerte er tilstanden ”congenital insensitivity to pain”, dvs. en medfødt manglende evne til å føle smerte og til å svette, og med residiverende episoder med hypertermi (27). Tilstanden er autosomalt resessiv, og kan forårsakes av mutasjoner i nevrotrofisk tyrosinkinasereseptor 1 (NTRK1)-genet, som er lokalisert til kromosom 1 (28). NTRK1 er reseptor for β -underenheten av en nervevekstfaktor (NGF- β ) (29), som er et polypetid involvert i regulering av vekst og differensiering av sympatikusnevroner og visse sensoriske nevroner.

Familiær hemiplegisk migrene og migreneliknende episodisk ataksi type 2 er andre smerterelaterte tilstander hvor man har funnet en genetisk forklaring. Disse tilstander skyldes mutasjoner i et kalsiumkanalgen CACNL1A4 (31), som ligger på kromosom 19 (30). Dette er riktignok en sjelden tilstand, men genetiske faktorer antas å spille en rolle også ved ”vanlig” migrene (31). Det er rapportert et locus for migrene på X-kromosomet, noe som kan (hvis det er dominant) forklare overhyppighet av migrene hos kvinner (32).

Det at det finnes individuelle forskjeller i smerterelaterte tilstander, innebærer ikke nødvendigvis at disse kan føres tilbake til genetiske faktorer. Familiær opphopning av smertetilstander har man vært oppmerksom på lenge, og denne har i stor grad vært forklart ut fra miljømessige eller familiemodellerende forhold. Ved hjelp av studier av monozygote og dizygote tvillinger har man kunnet påvise at genetiske faktorer er av betydning (33). Heritabiliteten (dvs. genetiske faktorers forholdsmessige bidrag til fenotypisk variasjon) er estimert til 39 – 58 % for migrene (34 – 36), 55 % for menstruasjonssmerter (37), 50 % for ryggsmerter (38) og 21 % for isjias (39).

Flere forskergrupper har vist at det hos mus er en negativ korrelasjon mellom nociseptiv sensitivitet og morfinanalgesi (40 – 42), dvs. at mus som er sensitive for nociseptive stimuli, har liten smertedempende effekt av morfin, mens mus som er forholdsvis resistente for nociseptive stimuli, har god smertedempende effekt av morfin. Dette kan tenkes å skyldes variasjon i både kvalitet og kvantitet av µ -opioidreseptorer.

Kjønnsforskjeller i nocisepsjon og analgesi er kontroversielt, men det er funnet forskjeller som innebærer at hanner hos en rekke dyrearter viser høyere terskler for smerte, toleranse for smerte og følsomhet for analgetika (43).

Blant de smertemodulerende systemer står, som tidligere nevnt, det endogene opioidsystem i en særstilling. Det er dette systemet man spiller på ved bruk av opioider som f.eks. morfin og sannsynligvis ved stimulasjonsanalgesi. Dette systemet består av flere typer reseptorer og endogene ligander. Det foreligger nå holdepunkter for at det er genetisk betinget variasjon i mengden av en gitt reseptor og kvaliteten på den enkelte reseptor. En mutasjon i det ekspresjonsregulerende området i µ -opioidreseptorgenet kan avgjøre i hvilken grad dette genet er uttrykt (44). Videre avgjør mutasjoner i genets kodende del effekten av den endogene ligand β -endorfin (45). Andre mutasjoner i dette genet er assosiert med stoffmisbruk. Disse genetisk betingede variasjoner kan bidra til å forklare den store forskjellen mellom enkeltindivider og populasjoner når det gjelder morfinets effekt på nociseptiv smerte. Videre synes alleliske varianter i δ -opioidreseptorgenet å være assosiert med utvikling av heroinmisbruk (46). Det er så langt ikke påvist mutasjoner i κ -reseptorgenet som kan ha innvirkning på denne reseptors funksjon.

Genetisk terapi ved smerte

Det arbeides i flere grupper, bl.a. i USA og i Norge, med utvikling av bioteknologisk tilnærming til smertemodulering. I hovedsak dreier det seg om å lage virus eller plasmidbaserte vektorer som bærer en gensekvens som koder for et endogent peptid som f.eks. β -endorfin (47) eller preproenkefalin (48). Ved å videreutvikle teknikker for ”gene switch” (49) dvs. at man kan skru av og på ekspresjon av aktuelle gener, kan dette bli en meget interessant terapeutisk mulighet. Det forskes videre på teknikker for levering av medikamenter til selekterte nevroner. Dette kan skje ved at medikamenter er ”pakket inn” i ”konstrukter” som tas opp av de enkelte nevroner for så ved aksonal transport å bli transportert til nevronenes proksimale deler hvor farmakologisk aktivitet blir utøvd.

Farmakogenomikk

Den postgenomiske fase man nå beveger seg inn i, innebærer at man genererer kunnskap om de enkelte geners struktur, kontroll og funksjon. Man vet nå at de fleste fremmede stoffer som tilføres organismen, vil ha en effekt på organismen som i stor grad er en følge av organismens genetiske konstitusjon. Her står metabolske veier, transport og reseptorer sentralt. Klassisk farmakogenetikk har lært oss at det er stor interindividuell og interetnisk forskjell på legemiddelmetabolisme (farmakokinetikk). Farmakogenomikk lærer oss nå at det er tilsvarende variasjon både når det gjelder legemidlers effekt på reseptornivå (farmakodynamikk, bl.a. betinget i variasjon i reseptorers antall og kvalitet) og (sannsynligvis) legemiddeltransport (50). Videre vil disse kunnskaper kunne bidra til utvikling av nye medikamenter til subpopulasjoner, samtidig som man kan iverksette en betydelig mer målrettet og hensiktsmessig farmakoterapi ved smertetilstander.

Konklusjon og kliniske betraktninger

Denne artikkelen setter søkelyset på genetiske og molekylærbiologiske mekanismer, men man skal derimot ikke glemme at variasjon i smertepatologi også er avhengig av miljøfaktorer, noe som innebærer at forskning på de psykososiale årsaksfaktorer til smertetoleranse og smerteatferd er av betydning for å få et mest mulig helhetlig bilde av dette sammensatte problemet

Vi har i denne artikkelen forsøkt å beskrive noe av det vi vet, basert på nyere basal smerteforskning og hvordan dette kan utnyttes i behandlingssammenheng. Mye har skjedd de siste årene og vi kan vente oss stadig nye fremskritt innen dette ”plastiske” forskningsfeltet.

I dag er den kliniske suksessen med smertekontroll avhengig av typen smerte som behandles. Nociseptiv smerte, utløst ved f.eks. en kirurgisk incisjon, kan lett kontrolleres med antinociseptiv farmakologi via epidural eller spinal regional lokalanestesi og opioider. Patologisk smerte, som kjennetegnes ved økt smertefølsomhet og spontane smerter, produktet av et funksjonelt forandret system, er ofte refraktær til tradisjonelle analgetika, i hvert fall i doser som ikke gir uakseptable bivirkninger. Selv om bruken av antidepressiver og antiepileptika i behandlingen av kronisk nevropatisk smerte har gitt lindring hos noen pasienter, er vi likevel langt fra å kunne behandle disse tilstandene tilfredsstillende. Det er lite sannsynlig at vi klarer denne store utfordring, nemlig å kontrollere kroniske smerter ved å bruke rasjonelle behandlingsmetoder uten å forstå de grunnleggende mekanismene som forårsaker disse smertene. Dette krever at vi identifiserer biologiske og genetiske forskjeller mellom nocisepsjon (en adaptiv biologisk respons som er essensiell for å unngå vevsødeleggende stimuli) og kronisk smerte (en maladaptiv respons på vevsinflammasjon eller nevrologisk skade som produserer smerte uten biologisk verdi). En forståelse av de mekanismene som forårsaker disse to typene av smerte skulle etter hvert gi utgangspunkt for nye kliniske behandlingsmetoder som angriper de to typene spesifikt (f.eks. antinociseptivbehandling og antihypersensitivitetsbehandling). Dette kan gjøres med tradisjonell levering av farmaka, eller man kan bruke genetisk ingeniørkunst som hjelpemiddel for å påvirke de systemene som er beskrevet her. Videre vil bruk av genetiske teknikker i smerteforskning kunne bidra til bedre forståelse av smertemekanismer, noe som igj

en vil kunne muliggjøre utvikling av nye farmakologiske behandlingsformer. I tillegg til at flere reseptorsystemer identifiseres i smertesammenheng vil forbedringer også kunne forventes ved at det utvikles farmaka som mer spesifikt hemmer de reseptorene som er involvert i smerte og sykdom (jf. COX-2-hemmerne), og på denne måten blir analgetika bedre med mindre bivirkninger og toleranseutvikling.