Angiotensinkonverterende enzym (ACE)- hemmere er potente vasodilatatorer i kraft av å hemme danningen av angiotensin II. De reduserer også degraderingen av det vasodilaterende bradykinin, som igjen stimulerer frigjøringen av endotelderivert relakserende faktor (1 – 3), som er identisk med nitrogenmonoksid (4). ACE-hemmere har dermed en gunstig effekt på endotelfunksjonen (5). Endoteldysfunksjon representerer et tidlig stadium i utviklingen av aterosklerose hos forsøksdyr (6). Hos friske forsøkspersoner økte enalaprilat endotelets vasodilatatoriske egenskaper (7), og quinapril bedret endotelavhengig vasodilatasjon i koronararterier hos pasienter med etablert koronar hjertesykdom (8, 9). Det har vært hevdet at denne effekten skyldes at ACE-hemmere reduserer angiotensin II-indusert oksidativt stress (10). ACE- hemmere har videre en antiproliferativ effekt (11 – 13), og hos hypertonikere reduserte de trombocyttaggregasjonen og frigjøringen av det karkonstringerende tromboksan A₂ (14, 15).
De hemodynamiske og biokjemiske effektene indikerer at ACE-hemmere kan være gunstige for pasienter med iskemisk hjertesykdom. En del dyreeksperimentelle og noen humane undersøkelser har vist at ACE-hemmere har antiiskemisk effekt, og at infarktstørrelse, risikoen for et reinfarkt og progrediering av aterosklerose ble redusert. Hensikten med denne artikkelen er å gjennomgå og diskutere den relevante litteraturen.
Metode
Vi har gjennomgått relevant litteratur (dyreeksperimentelle og humane studier) hvor den infarktbegrensende og den antiiskemiske effekten av ACE-hemmere er blitt undersøkt. Vi vil videre omtale et eget arbeid hvor vi i en observasjonell studie fant en infarktbegrensende effekt av ACE-hemmere ved et akutt hjerteinfarkt. Noen studier, hvor det er påvist at disse legemidlene har redusert progrediering av aterosklerose i a. carotis samt risikoen for et reinfarkt, vil også bli referert.
Resultater
Infarktreduserende effekt av ACE-hemmere
Dyreeksperimentelle undersøkelser . En rekke undersøkelser har dokumentert at ACE-hemmere ved eksperimentelt fremkalt infarkt hos flere dyrearter (in vivo, in vitro) har hatt en gunstig effekt på infarktutvikling, reperfusjonsskader og på myokardial kontraktil kraft, og i tillegg er påvist bedret koronargjennomstrømning og en hemning av diastolisk veggbelastning (diastolic wall stress) ved store infarkter (tab 1) (16 – 25). I motsetning til ”shamopererte” dyr, var plasma-kreatinkinase (CK)-nivået lavere og tapet av CK fra iskemisk myokard mindre og ST-segmentøkningen ikke så uttalt hos de dyrene som fikk enalapril 30 minutter etter ligering av ramus descendens anterior fra venstre koronararterie (16). I ett dyreforsøk ble det ikke funnet noen effekt av kaptopril på infarktstørrelsen etter okklusjon av ramus descendens anterior, men i denne studien var dosen høy og fallet i blodtrykket markert (26).
|
Tabell 1 Tap av kreatinkinase (CK) i isolerte, perfunderte marsvinhjerter utsatt for iskemi i 90 minutter og deretter reperfundert i 30 minutter. Omarbeidet etter Dogan og medarbeidere (24)
|
|
|
CK-tap ved reperfusjon
|
|
Antall
|
(IE/min-g hjerte)
|
|
Kontrollgruppe
|
10
|
473 ± 92
|
|
Kaptopril tilsatt perfusatet ved start av reperfusjon
|
10
|
386 ± 74
|
|
Oral kaptoprilbehandling i 10 dager før forsøket
|
10
|
256 ± 45¹
|
|
Oral kaptopril + kaptopril tilsatt perfusatet ved start av reperfusjon
|
10
|
136 ± 20²
|
1 P< 0,05 mot kontrollgruppe 2 P< 0,01 mot kontrollgruppe |
Kliniske undersøkelser. Noen få, mindre kliniske undersøkelser har indikert at ACE-hemmere gitt før infarktdebut eller tidlig i forløpet av et akutt hjerteinfarkt reduserer infarktstørrelsen og hyppigheten av ventrikulære arytmier.
I alt 131 pasienter med et akutt hjerteinfarkt fikk kaptopril 6,25 mg oralt 15 minutter før trombolytisk behandling, mens 128 pasienter fikk første orale dose tre dager etter trombolytisk behandling (27). Tidlige ventrikulære arytmier opptrådte hos henholdsvis 12 % i den første gruppen og hos 38 % i den andre, og forfatterne antok at den lavere arytmihyppigheten skyldtes at kaptopril minsket reperfusjonsskaden. Hos pasienter som utviklet et fremreveggsinfarkt (n = 166 pasienter), reduserte tidlig behandling med kaptopril signifikant infarktstørrelsen (CKmaks 1 719 U/l mot 2 184 U/l). Imidlertid øker trombolytisk behandling utvaskingen av CK (28), hvilket gjør at man ikke kan legge for stor vekt på disse verdiene som uttrykk for infarktstørrelse. Etter ca. 30 måneder var dødeligheten hos pasienter med fremreveggsinfarkter behandlet med tidlig kaptopril signifikant lavere, 6,0 % mot 17,1 %. Hos pasienter med bakreveggsinfarkter var det derimot ingen effekt av kaptopril på dødelighet (4,3 % i begge gruppene) eller på infarktstørrelse (1 194 U/l mot 1 312 U/l).
Liknende resultater er gjort i en annen undersøkelse (29). Av 318 pasienter innlagt med et akutt hjerteinfarkt brukte 20 % en ACE-hemmer ved innleggelsen. Hos disse var CKmaks signifikant lavere enn i den gruppen som ikke brukte en ACE-hemmer (1 510 U/l mot 1 066 U/l), likeledes var hyppigheten av ikke-transmurale infarkter signifikant redusert (59 % mot 42 %). Det ble imidlertid ikke gjort noen forsøk på å justere for forskjeller i bakgrunnsvariablene, og det var heller ikke opplyst noe om hvor mange pasienter som fikk trombolytisk behandling ved innleggelsen. Man fant ingen sammenheng mellom dødsfall og bruk av ACE-hemmer, men tallene var for små til at man kunne trekke sikre konklusjoner.
I en liten, randomisert studie som omfattet bare 46 pasienter, reduserte kaptopril gitt i gjennomsnitt 12 timer etter infarktdebut utviklingen av Q-takker; dette ble tatt som et tegn på redusert infarktstørrelse (30). Forskjellen var størst første dag, i placebogruppen økte Q-takken i gjennomsnitt med 0,15 mV, mens den i kaptoprilgruppen avtok med 0,08 mV. CKmaks var lavere hos de aktivt behandlede pasientene, 702 U/l mot 816 U/l, men forskjellen var ikke statistisk signifikant. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie hvor 58 pasienter med nylig gjennomgått hjerteinfarkt ble inkludert, fikk halvparten kaptopril 12,5 – 25 mg to ganger daglig i seks måneder (31). Antall ventrikulære arytmier, som var relatert til myokardiskemi og en økning av venstre ventrikkels endesystoliske og endediastoliske volum, var færre i kaptoprilgruppen.
Egne resultater. I en epidemiologisk undersøkelse der 410 pasienter med et akutt hjerteinfarkt ble inkludert, og hvor trombolytisk behandling ikke ble gitt ved innleggelsen, utviklet de pasientene som brukte en ACE-hemmer ved infarktdebut (n = 72, 18 %), mindre infarkter målt ved CKmaks og laktat dehydrogenase (LD)maks (32). Denne forskjellen bestod også etter justering for forskjeller i pasientmaterialet, CKmaks var 730 U/l mot 1 056 U/l (ubehandlet = pasienter som ikke brukte acetylsalisylsyre og kalsiumblokkere) (2p < 0,001) og LDmaks var 795 U/l mot 906 U/l (2p = 0,044). I hele materialet (n = 752) var det 37 % ikke-transmurale infarkter (ikke-Q) i den gruppen som brukte en ACE-hemmer (n = 93, 12 %), mot 27 % i den gruppen som ikke brukte slike medikamenter ved innleggelsen (2p = 0,055). Denne forskjellen forsvant imidlertid etter justering.
Effekt av ACE-hemmere etter et akutt hjerteinfarkt
I en metaanalyse som omfattet 15 104 pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt, reduserte behandling med forskjellige ACE-hemmere i fra seks uker til 42 måneder signifikant risikoen for død (oddsratio 0,83), for kardiovaskulær død (oddsratio 0,82) og for plutselig død (oddsratio 0,80) (tab 2) (33).
|
Tabell 2 Risiko for død, kardiovaskulær død og plutselig død hos ACE-hemmerbehandlede pasienter med et gjennomgått hjerteinfarkt. Data fra en metaanalyse som omfattet totalt 15 104 pasienter. Omarbeidet etter Domanski og medarbeidere (33)
|
|
Død
|
|
|
Kardiovaskulær død
|
|
|
Plutselig død
|
|
|
ACE-hemmer
|
Placebo
|
OR¹ (95 % KI)²
|
ACE-hemmer
|
Placebo
|
OR (95 % KI)
|
ACE-hemmer
|
Placebo
|
OR (95 % KI)
|
|
1 105
|
1 251
|
0,83 (0,71 – 0,97)
|
958
|
1 096
|
0,82 (0,69 – 0,97)
|
407
|
493
|
0,82 (0,70 – 0,92)
|
|
|
I enkelte studier er det dokumentert at pasienter behandlet med ACE-hemmere hadde en lavere risiko for reinfarkt, ustabil angina pectoris og andre iskemiske hendelser (34 – 36). I SOLVD-studien hvor 6 797 pasienter med ejeksjonsfraksjon< 35 % ble inkludert, var det hos dem som ble behandlet med enalapril i gjennomsnitt 40 måneder en signifikant 23 % risikoreduksjon med hensyn til å få et nytt infarkt (8,5 % mot 10,6 % for placebo) (35). Videre var det en signifikant 20 % risikoreduksjon for utvikling av ustabil angina pectoris (14,7 % mot 17,5 %), og ”kardial død” ble også redusert. I SAVE (Survival and Ventricular Enlargement Trial), hvor pasienter med ejeksjonsfraksjon< 40 % ble inkludert, var det en signifikant 25 % reduksjon i risikoen for et reinfarkt hos dem som i tillegg til annen behandling fikk kaptopril i 42 måneder (34). I den nylig publiserte HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)-studien ble vel 9 000 pasienter med kjent vaskulær lidelse eller diabetes mellitus pluss en annen kardiovaskulær risikofaktor inkludert (37). Fem års behandling med ramipril 10 mg daglig reduserte signifikant risikoen for et infarkt med 20 % (fra 12,2 % til 9,9 %).
Diskusjon
Angiotensinkonverterende enzym (ACE) omdanner angiotensin I til angiotensin II (38). Angiotensin II har en rekke uheldige kardiovaskulære egenskaper. Det er en potent vasokonstriktor, og det øker sekresjonen av aldosteron og dermed reabsorpsjonen av natrium og vann, hvilket fører til væskeretensjon (39 – 41). Angiotensin II påskynder utviklingen av aterotrombotisk sykdom, og på cellulært nivå fremmer det proliferasjon av kardiale fibroblaster og av glatte muskelceller i normale og skadede arterier, samt hypertrofi av kardiomyocytter (11 – 13, 42 – 44). Eksperimentelt har man funnet at infusjon av angiotensin II raskt økte nivået av sirkulerende plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1), som har protrombotiske egenskaper (45). Ved et akutt hjerteinfarkt reduserte kaptopril og ramipril, som respons på høy trombogen påvirkning, forhøyede verdier for vevsplasminogenaktivator-antigen og for PAI-1-aktiviteten (46, 47).
Hypertonikere, som har høye renin- og angioensin II-verdier, har større risiko for å få et akutt hjerteinfarkt (48), og ved et akutt hjerteinfarkt og ved et eksperimentelt utløst infarkt hos dyr, er renin-angiotensin-systemet aktivert og sirkulerende nivå av angiotensin II økt både akutt og etter 85 dager (49 – 53). Myokardlesjoner er påvist ved autopsi hos noen pasienter som hadde abnormt høye angiotensin II-nivåer, og i dyreforsøk fremkalte infusjon av store doser angiotensin II skader av hjertemuskulaturen (54) og av koronararterienes endotel (55). I en kaninmodell resulterte det i hjerteinfarkt hos seks av sju dyr (56).
På bakgrunn av dyreeksperimentelle undersøkelser er det blitt hevdet at bradykinin er involvert i den antiiskemiske effekten av ramiprilat, og en annen undersøkelse har indikert at den gunstige effekten av quinapril ikke var direkte knyttet til ACE, men relatert til bradykinin (25). I isolerte, perfunderte rottehjerter ble ventrikkelflimmer utløst ved okklusjon av ramus descendens anterior (18). Hyppigheten av reperfusjonsarytmier økte når perfusatet ble tilsatt angiotensin I og angiotensin II, men dette ble helt forhindret av bradykinin. Ventrikkelflimmer kunne ikke utløses ved okklusjon av ramus descendens anterior i hjerter fra dyr föret med ramipril. I den siste gruppen var aktiviteten av LD og CK i perfusatet lavere, og laktatproduksjonen var også mindre, hvilket indikerte redusert skade av myokardiet. I en hundemodell reduserte preiskemisk behandling med en ACE-hemmer graden av stunning (”myokardlammelse”) og myokardnekrose forårsaket av korte iskemiperioder (21, 57). Ved reperfusjon opptrer økt oksidativt stress, og noe av den gunstige effekten av ACE-hemmere på infarktutvikling kan skyldes redusert oksidativt stress (10, 57 – 59) samt bedret kollateral blodgjennomstrømning til det iskemiske området i hjertet (60).
To kliniske arbeider har gitt motsatte resultater når det gjelder effekten av en ACE-hemmer på utviklingen av aterosklerose. I en placebokontrollert undersøkelse hvor 617 pasienter ble inkludert, fikk halvparten ramipril 5 – 10 mg daglig i fire år (61). I forhold til placebo var det ingen effekt på tykkelsen av a. carotis, og det ble konkludert med at den gunstige virkningen av ACE-hemmere ved større koronare hendelser kunne være knyttet til et fall i blodtrykket, til redusert venstre ventrikkel-masse og til en bedret endotelfunksjon. I det andre, placebokontrollerte arbeidet hvor 732 pasienter ble inkludert og fulgt i 4,5 år, reduserte derimot ramipril 2,5 eller 10 mg daglig signifikant progredieringen av intima-media-tykkelsen i a. carotis (62). Flere studier har vist en klar sammenheng mellom økningen av intima-media-tykkelsen i a. carotis og risikoen for senere kardiovaskulære hendelser (63 – 65).
Ved et akutt hjerteinfarkt hadde enalapril intravenøst ikke noen gunstig effekt (66). Årsaken til dette kan muligens skyldes at langt flere aktivt behandlede pasienter utviklet tidlig hypotensjon (12 % mot 3 %).
Konklusjon
Dyreeksperimentelle og noen få humane undersøkelser indikerer at ACE-hemmere i tillegg til andre gunstige kardiovaskulære effekter også kan redusere infarktstørrelse, en virkning som vel er knyttet til både biokjemiske og hemodynamiske mekanismer.
Forfatterne har ingen økonomiske bindinger til firmaer som markedsfører de omtalte legemidler.
