Denne artikkelen bygger på en undersøkelse publisert i American Journal of Hypertension (29)
Med mikroalbuminuri forstår vi vanligvis en økt albuminutskilling i urin som ikke påvises ved bruk av vanlige teststrimler, men likevel er forhøyet i forhold til det normale. I litteraturen er det ofte definert som albuminutskilling> 2 SD. Økt albuminutskilling ble beskrevet hos pasienter med hypertensjon av Parving og medarbeidere i 1974 (1), og er senere funnet i en rekke andre studier, så vel hos pasienter med diabetes mellitus som hos pasienter med essensiell hypertensjon.
Forekomsten av mikroalbuminuri varierer fra 5 % til 40 %, avhengig av hvilke pasientgrupper som undersøkes, hvilke metoder som brukes for bestemmelse av albuminutskillingen og ikke minst hva man velger som grenseverdi for det patologiske (2 – 8). De fleste undersøkelser viser at mikroalbuminuriske individer har høyere blodtrykk enn de som er normoalbuminuriske (3 – 5, 9 – 12), og at hypertensive pasienter har høyere albuminutskilling i urinen i forhold til normotensive (1, 6, 7, 13). Flere studier har vist at albuminutskilling i urin er positivt assosiert med konvensjonelt målt blodtrykk på legekontoret hos så vel hypertensive (1, 3, 6, 12, 14 – 17) som normotensive personer (18, 19). Forholdet mellom albuminutskilling og blodtrykk er enda tydeligere når ambulatorisk blodtrykksmåling brukes i stedet for konvensjonell blodtrykksmåling. Det er vist at så vel døgn- (24 timer), dag- og nattblodtrykk, både systolisk og diastolisk, er korrelert til albuminutskilling i urin (4, 5, 6, 11, 13, 20), og at døgnprofilen endres hos mikroalbuminuriske pasienter (5, 20).
Mikroalbuminuri hos pasienter med essensiell hypertensjon er forbundet med særlig interesse på grunn av den nære sammenhengen mellom økt albuminutskilling i urin og andre kardiovaskulære risikofaktorer. Hypertensive pasienter uten diabetes, men med mikroalbuminuri, har mer lipidforstyrrelser (3, 8), er mer insulinresistente (10, 15, 21) og har høyere urinsyrenivå i serum (3, 8). Mikroalbuminuri er en prediktor for kardiovaskulær sykdom og død (8, 10, 17), men fortsatt er det ikke påvist noen sikker sammenheng med progredierende nyreskade hos ikke-diabetiske individer. Pasienter med økt albuminutskilling i urin har ofte mer uttalt venstre ventrikkel-hypertrofi (9), mer aterosklerotiske forandringer i karotisarterier (9), EKG- og øyebunnsforandringer (3).
Til tross for den økte interessen for mikroalbuminuri ved essensiell hypertensjon er fortsatt mye uavklart. Det er fremdeles ikke kjent hvilke mekanismer som kan forklare den nære sammenhengen mellom forekomst av mikroalbuminuri og kardiovaskulær sykelighet. Videre er det mange ulike måter å måle albuminutskillingen på, og fortsatt diskuteres grenseverdien for overgang mellom normoalbuminuri og mikroalbuminuri. Det angis også ofte forskjellige grenser for kvinner og menn. I denne undersøkelsen ønsket vi å se på sammenhengen mellom ambulatorisk blodtrykk og albuminutskilling i urin ved hjelp av albumin-kreatinin-ratio hos pasienter henvist til 24-timers blodtrykkregistrering
Materiale og metode
140 pasienter som var henvist til 24-timers blodtrykksregistrering ved Blodtrykkspoliklinikken ved Ullevål sykehus og hvor det samtidig forelå urinprøve levert undersøkelsesdagen for 24-timers blodtrykksregistrering, ble undersøkt fortløpende. Alle skulle ha systolisk blodtrykk 140 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk 90 mm Hg ved konvensjonell blodtrykksmåling hos allmennpraktiker. Pasienter med serum-kreatinin> 130 µ mol/l eller med positivt utslag på albumin eller glukose på urinteststrimmel og pasienter med diabetes mellitus type 1 ble ikke inkludert i denne studien. Dette ble gjort for å unngå å inkludere pasienter med sekundær hypertensjon. Seks pasienter hadde diabetes mellitus type 2, og det var mange pasienter som fikk blodtrykksbehandling. Noen ble henvist med spørsmål om ”behandlingsresistent” hypertensjon (n = 34). Det var 46 nyoppdagede og ubehandlede hypertensive pasienter, og disse ble undersøkt separat. Ingen av dem hadde diabetes mellitus, alvorlig hypertensjon (definert som dagtid systolisk blodtrykk 180 mm Hg og/ eller diastolisk blodtrykk 110 mm Hg) eller mikroalbuminuri (definert som albumin-kreatinin-ratio 3,0 mg/mmol).
Albuminutskillingen i urin ble undersøkt ved å bestemme albumin-kreatinin-ratio i morgenurin tatt samme dag som blodtrykksregistreringen startet. Hos de 46 ubehandlede pasientene ble urinundersøkelsen gjentatt også neste dag, altså da blodtrykksregistreringen ble avsluttet. Gjennomsnittet av de to verdiene for albuminutskilling ble brukt i analysene. Normoalbuminuri ble definert som albumin-kreatinin-ratio< 1,5 mg/mmol, grenseverdi for mikroalbuminuri ble definert som albumin-kreatinin-ratio mellom 1,5 og 3,0 mg/mmol, dette i motsetning til mikroalbuminuri, med albumin-kreatinin-ratio 3,0 mg/mmol. Det ble ikke korrigert for kjønn.
Ambulatorisk blodtrykk ble målt oscillometrisk med Space Labs 90207. Alle målinger ble påbegynt om morgenen mellom kl 7 og 11. På dagtid ble blodtrykket målt hvert 20. minutt, mens det om natten (kl 22 til kl 6) ble målt hvert 30. minutt. Dagtid systolisk blodtrykk 140 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk 90 mm Hg ved ambulatorisk måling ble definert som hypertensive verdier i denne undersøkelsen.
De statistiske analysene ble utført med SPSS/PC+ versjon 9.0. Alle tester ble utført med ikke-parametrisk testing. I analysene hvor kategorier av albumin-kreatinin-ratio ble sammenliknet, ble Kruskal-Wallis test benyttet, etterfulgt av Dunns prosedyre. Mann-Whitneys test ble brukt for sammenlikning mellom hypertensive og normotensive pasienter. En χ ²-test ble brukt for sammenlikning av prevalens. Ved skjevfordeling av data ble disse log-transformert for bruk i korrelasjons- og regresjonsanalyser. Relasjon mellom albumin-kreatinin-ratio og ambulatorisk blodtrykk ble undersøkt med Pearsons korrelasjonskoeffisient og lineær regresjonsanalyse. P-verdi< 0,05 ble vurdert som statistisk signifikant. Verdier er angitt som aritmetrisk gjennomsnitt og standardavvik.
Resultater
Av de 140 pasientene var 99 hypertensive bedømt ut ifra ambulatorisk blodtrykk. Som det går frem av tabell 1 var det flere menn blant de hypertensive. Det var ikke forskjell i hjertefrekvens, alder eller serum-kreatinin mellom de hypertensive og de normotensive individene. I gruppen av nyoppdagede hypertensive var det 32 menn og 14 kvinner i alderen 49,2 ± 8,7 år. Hos disse var dagblodtrykk 144,9 ± 14,4/94,4 ± 9,0 mm Hg. Alle hadde albumin-kreatinin-ratio under 3,0 mg/mmol (gjennomsnitt 1,38 ± 0,5 mg/mmol). Grensemikroalbuminuri var til stede hos 16 pasienter, altså 35 %. 30 pasienter (65 %) hadde normal albuminutskilling.
Gjennomsnittlig albumin-kreatinin-ratio i hele studiegruppen var signifikant høyere hos hypertensive enn hos normotensive henholdsvis (2,17 ± 2,67 og 1,72 ± 2,97 mg/mmol, p = 0,012, tab 1). Det var flere normotensive (78 %) enn hypertensive (56 %) som hadde normal albuminutskilling på under 1,5 mg/mmol (fig 1). Grensemikroalbuminuri med albumin-kreatinin-ratio mellom 1,5 og 3,0 mg/mmol ble funnet hos sju normotensive og 32 hypertensive individer (henholdsvis 17 % og 32 %, fig 1). Albumin-kreatinin-ratio 3,0 mg/mmol ble funnet hos 5 % av gruppen med normalt blodtrykk, mens prevalensen var 12 % hos dem med hypertensjon (fig 1).
Figur 1 Prevalens av mikroalbuminuri målt som albumin-kreatinin-ratio hos pasienter med normotensjon (dagblodtrykk< 140/90 mm Hg) og hypertensjon (dagblodtrykk 140/90 mm Hg). Hvitt felt er albumin-kreatinin-ratio< 1,5 mg/mmol, skravert felt er albumin-kreatinin-ratio 1,5 mg/mmol og< 3,0 mg/mmol, sort felt er albumin-kreatinin-ratio 3 mg/mmol
Tabell 1 Kliniske funn og ambulatorisk blodtrykk hos pasientene (n = 140) som ble undersøkt. Definisjon av hypertensjon er gitt på grunnlag av ambulatorisk dagblodtrykk 140/90 mm Hg
Totalt
Hypertensjon (n = 99)
Normotensjon (n = 41)
P
Alder
50,1 ± 11,6
49,7 ± 11,4
51,0 ± 12,3
Ikke signifikant
Menn/kvinner
76/64
64/35
12/29
< 0,0005
Serum-kreatinin ( µ mol/l)
78,9 ± 13,6
79,5 ± 13,7
77,4 ± 13,2
Ikke signifikant
Albumin-kreatinin-ratio (mg/mmol)
2,03 ± 2,76
2,17 ± 2,67
1,72 ± 2,97
0,012
24-timers systolisk blodtrykk (mm Hg)
139,4 ± 14,5
144,9 ± 13,1
126,1 ± 7,4
< 0,0005
24-timers diastolisk blodtrykk (mm Hg)
88,6 ± 9,8
92,5 ± 8,7
79,2 ± 4,4
< 0,0005
24-timers pulstrykk (mm Hg)
50,8 ± 9,7
52,4 ± 10,0
46,9 ± 7,7
0,002
24-timers hjertefrekvens (slag/min)
75,0 ± 9,5
74,8 ± 9,5
75,5 ± 9,6
Ikke signifikant
Dag systolisk blodtrykk (mm Hg)
143,9 ± 14,8
149,9 ± 12,8
129,4 ± 7,2
< 0,0005
Dag diastolisk blodtrykk (mm Hg)
92,2 ± 10,0
96,4 ± 8,5
82,0 ± 4,9
< 0,0005
Dag pulstrykk (mm Hg)
51,7 ± 9,9
53,5 ± 10,2
47,4 ± 7,5
0,001
Dag hjertefrekvens (slag/min)
78,2 ± 10,3
77,9 ± 10,2
78,8 ± 10,5
Ikke signifikant
Natt systolisk blodtrykk (mm Hg)
131,4 ± 15,2
135,8 ± 14,8
120,8 ± 9,9
< 0,0005
Natt diastolisk blodtrykk (mm Hg)
81,9 ± 10,5
85,1 ± 10,3
74,4 ± 6,7
< 0,0005
Natt pulstrykk (mm Hg)
49,1 ± 11,3
50,2 ± 11,9
46,6 ± 9,1
0,03
Natt hjertefrekvens (slag/min)
69,4 ± 8,9
69,1 ± 8,8
70,0 ± 9,3
Ikke signifikant
I tabell 2 angis karakteristika og blodtrykksdata for pasientene gruppert i henhold til verdier for albumin-kreatinin-ratio. Alle gruppene var like med hensyn til alder, kjønn og serum-kreatinin. Gjennomsnittlig døgn-, dag-, og nattblodtrykk var høyere for dem som hadde sikker mikroalbuminuri enn hos dem med normoalbuminuri og grensemikroalbumniuri, mens det ikke var noen forskjell mellom de to mikroalbuminuriske gruppene (fig 2). Hjertefrekvens var lik for alle gruppene. Det ble ikke funnet forskjell i blodtrykksfallet fra dag til natt i noen av gruppene i dette materialet.
Figur 2 Dagblodtrykk (systolisk og diastolisk) hos pasienter kategorisert etter albumin-kreatinin-ratio
Tabell 2 Kliniske funn og blodtrykk hos 140 pasienter delt opp etter albumin-kreatinin-ratio
Albumin-kreatinin-ratio (mg/mmol)
< 1,5
1,5 og< 3,0
3,0
P¹
Antall/%
87/62,1
39/27,9
14/10,0
Alder
49,2 ± 11,1
52,0 ± 12,2
50,0 ± 13,7
Ikke signifikant
Menn/kvinner
48/39
22/17
6/8
Ikke signifikant
Serum-kreatinin ( µ mol/l)
79,6 ± 12,6
77,7 ± 13,3
78,9 ± 13,6
Ikke signifikant
Albumin-kreatinin-ratio (mg/mmol)
1,02 ± 0,26
2,05 ± 0,42²
8,26 ± 5,62
< 0,0005
24-timers systolisk blodtrykk (mm Hg)
135,0 ± 12,7
145,7 ± 13,12
148,7 ± 18,4
< 0,0005
24-timers diastolisk blodtrykk (mm Hg)
86,6 ± 8,6
91,7 ± 10,8³
92,2 ± 11,3
0,004
24-timers pulstrykk (mm Hg)
48,5 ± 9,0
53,9 ± 9,03
56,5 ± 11,6
0,002
24-timers hjertefrekvens (slag/min)
74,6 ± 9,1
75,9 ± 9,3
74,8 ± 12,4
Ikke signifikant
Dag systolisk blodtrykk (mm Hg)
139,9 ± 13,2
149,8 ± 13,92
152,6 ± 18,0
< 0,0005
Dag diastolisk blodtrykk (mm Hg)
90,3 ± 8,9
95,2 ± 11,2⁴
95,8 ± 11,0
0,019
Dag pulstrykk (mm Hg)
49,6 ± 9,1
54,7 ± 9,65
56,8 ± 11,6
0,006
Dag hjertefrekvens (slag/min)
77,8 ± 10,1
79,2 ± 10,0
77,8 ± 12,7
Ikke signifikant
Natt systolisk blodtrykk (mm Hg)
126,8 ± 13,4
138,6 ± 13,22
139,9 ± 20,1
< 0,0005
Natt diastolisk blodtrykk (mm Hg)
79,8 ± 9,3
85,7 ± 11,6⁶
85,0 ± 12,0
0,005
Natt pulstrykk (mm Hg)
47,0 ± 10,0
53,0 ± 9,46
51,0 ± 18,9
0,005
Natt hjertefrekvens (slag/min)
69,1 ± 8,6
70,0 ± 9,0
69,5 ± 11,4
Ikke signifikant
1 P viser signifikans nivå ved Kruskal-Wallis test
2 P< 0,0005 sammenliknet med gruppe 1
3 P< 0,005 sammenliknet med gruppe 1
4 P< 0,001 sammenliknet med gruppe 1
5 P £ 0,01 sammenliknet med gruppe 1
6 P< 0,05 sammenliknet med gruppe 1
Data er gjennomsnitt ± SD
Ved sammenlikning av ambulatoriske blodtrykksverdier i gruppen med nyoppdagede hypertonikere (n = 46) fant vi samme resultater som for hele gruppen. Pasientene med grensemikroalbuminuri hadde høyere 24-timers-, dag- og nattblodtrykk i forhold til dem med normoalbuminuri (24-timers systolisk blodtrykk 148,6 ± 13,1 versus 135,4 ± 21,1 mm Hg, p = 0,003; 24-timers diastolisk blodtrykk 96,1 ± 6,8 versus 88,4 ± 8,6 mm Hg, p = 0,005; dagtid systolisk blodtrykk 153,2 ± 13,0 versus 140,5 ± 13,2 mm Hg, p = 0,007; dagtid diastolisk blodtrykk 98,7 ± 6,4 versus 92,1 ± 9,4 mm Hg, p = 0,02; natt systolisk blodtrykk 141,4 ± 14,0 versus 127,2 ± 11,7 mm Hg, p = 0,002; natt diastolisk blodtrykk 91,6 ± 8,3 versus 82,2 ± 8,1 mm Hg, p = 0,001).
Det var en sterk sammenheng mellom albumin-kreatinin-ratio (etter logaritmisk transformering av data) og ambulatorisk blodtrykk (24-timers-, dag- og nattblodtrykk) i hele den undersøkte gruppen (r = 0,282 – 0,415, p< 0,0005). Det var ingen sammenheng mellom albumin-kreatinin-ratio og hjertefrekvens. Det ble også vist signifikant sammenheng mellom albumin-kreatinin-ratio og blodtrykk i den ubehandlede hypertensjonsgruppen (r = 0,470 – 0,585, p< 0,0005).
Diskusjon
Gullstandard for bestemmelse av albuminutskilling i urin er måling i døgnurin. Det er ofte vanskelig å gjennomføre urinsamling, og volumangivelsene blir unøyaktige. Andre mer praktiske metoder er blitt foreslått, og en av disse er bestemmelse av albumin-kreatinin-ratio i en enkelt prøve tatt fra morgenurin. I motsetning til en tilfeldig urinprøve er albuminutskilling i morgenurin mindre påvirket av aktivitet, og samsvarer best med albuminutskilling i døgnsamling av urin. For screening av mikroalbuminuri er forholdet mellom albumin og kreatinin i morgenurin et svært godt alternativ fremfor målinger i oppsamlet urin over tid (22 – 24). Vi har i denne undersøkelsen påvist at det er nær sammenheng mellom albumin-kreatinin-ratio i morgenurin og ambulatorisk blodtrykk hos hypertensive pasienter. Videre var ambulatorisk blodtrykk høyere hos mikroalbuminuriske pasienter enn hos pasienter med normoalbuminuri. Forskjell i blodtrykk mellom de normoalbuminuriske og de grensemikroalbuminuriske ble observert. Derimot var det ingen blodtrykksforskjell i de to mikroalbuminuriske gruppene. I litteraturen er grenseverdiene som er angitt for mikroalbuminuri ofte forskjellig, også for kvinner og menn, og de varierer i området 2,5 – 3,5 mg/mmol. Grenseverdien for klinisk betydningsfull mikroalbuminuri på rundt 3,0 mg/mmol synes for høy ut fra funn i denne studien, fordi blodtrykksforskjellen finner vi mellom dem med albumin-kreatinin-ratio under og dem med ratio over 1,5 mg/mmol. Dette er i samsvar med Palatini og medarbeidere (4), som nylig foreslo ny terskelverdi for mikroalbuminuri på> 15 mg/24 t fremfor den konvensjonelle definisjonen på> 30 mg/24 t.
Økt albuminutskilling hos hypertonikere kan forklares ut fra to mekanismer (25). Perfusjonen i glomeruli øker med stigende blodtrykk, og permeabiliteten kan endres i den glomerulære basalmembran. En slik funksjonell komponent støttes av den nære sammenheng mellom blodtrykk og albuminutskilling og av at blodtrykksreduksjon minsker albuminutskilling (26, 27). Albuminutskillingen kan ha blitt påvirket av medikamentell behandling. Noen studier viser at ulike medikamentgrupper har samme effekt på albuminutskilling, mens andre studier (hos diabetikere) har vist at til tross for samme blodtrykksreduksjon, påvirker angiotensinkonverterendeenzymhemmere albuminuri mer. Undersøker vi dem som har ubehandlet og nyoppdaget hypertensjon , synes sammenhengen sterkere mellom
Interessen for mikroalbuminuri som aterosklerotisk risikofaktor har økt de siste årene, og det ser ut til at måling av albumin-kreatinin-ratio kan bli et enkelt,
Bruk av måling av albuminuri styrkes av funnene gjort i en italiensk studie (28), hvor 319 ubehandlede, nylig diagnostiserte hypertensive pasienter fikk påvist en nær sammenheng mellom albuminutskilling i mikroalbuminurisk område og organskade, også i forhold til andre risikofaktorer for aterosklerose. Forfatterne oppfatter dette som uttrykk for at mikroalbuminuri indikerer en mer utbredt karskade. Pasientmaterialet var svært likt vår egen ubehandlede pasientgruppe, men det er påfallende mange med mikroalbuminuri (40 %), og dette tyder på at forhøyet blodtrykk har vart lenger og er mer alvorlig. Det påvises en nær sammenheng mellom venstre ventrikkel-masse, bedømt med ekkokardiografi, og albuminutskilling (28). Det var overraskende at det ikke ble påvist forskjell i blodtrykket mellom de normo- og de mikroalbuminuriske pasientene, og at det heller ikke var forskjell i nattlig blodtrykksfall.
Vi har påvist en nær sammenheng mellom albumin-kreatinin-ratio innenfor referanseområdet og ambulatorisk blodtrykk hos nyoppdagede hypertonikere. Disse var ikke tidligere blitt behandlet med blodtrykkssenkende midler. Det kan tyde på at en økning i albuminutskillingen skjer på et meget tidlig tidspunkt i utviklingen av hypertensjon, og dette reflekterer sannsynligvis forandringer i renal hemodynamikk. Ut fra dette foreslår vi at nåværende grenser for definisjon av mikroalbuminuri hos pasienter med essensiell hypertensjon bør diskuteres.
Vi takker Rita Hansen og Sigrun Elden for god hjelp ved blodtrykksmålingene, og Marianne Bjørndahl og Christa Bruun for hjelp i datainnsamlingen.
