Hyperkalsemi kan, uavhengig av årsak, føre til svekkelse av nyrefunksjonen. Funksjonssvikten kan komme akutt, noe som oftest er tilfellet ved høygradig hyperkalsemi, hvor hemodynamiske faktorer spiller en vesentlig rolle. Svikten kan også utvikles mer gradvis, og det foreligger da ofte betydelig nefrokalsinose, det vil si diffuse kalkavleiringer i nyrene. Maligne lidelser og hyperparatyreoidisme er de vanligste årsakene til hyperkalsemi, men stort inntak av vitamin D kan også gi betydelig hyperkalsemi (1) og føre til nyresvikt (2). Inntak av kalsium og alkali kan også medføre hyperkalsemi, såkalt melk-alkali-syndrom (3). Statens legemiddelkontroll har registrert fem tilfeller av hyperkalsemi som følge av inntak av kalsiumkarbonat (Titralac); fire tilfeller i 1982, hvorav ett med nyresvikt, og ett tilfelle i 1986 med melk-alkali-syndrom.
Vi ønsker å belyse dette problemet med utgangspunkt i to pasienter hvor nyresvikten utviklet seg relativt raskt. Deretter vil vi diskutere mekanismene for nyresvikt forårsaket av hyperkalsemi og behandlingen av denne. Vi gir til slutt noen retningslinjer for hvordan D-vitamin bør anvendes for å unngå uønskede sideeffekter.
Pasient 1 . En 51 år gammel kvinne som fikk utført subtotal tyreoidektomi pga. struma og hypertyreose for over 30 år siden. Kort tid etter operasjonen utviklet hun symptomer på hypokalsemi, og blodprøver bekreftet at hun hadde fått postoperativ hypoparatyreoidisme og hypokalsemi. Det ble startet behandling med AFI-D₂ forte-tabletter. Dosene hadde vært uforandret i de senere år, to kapsler to ganger daglig (døgndose 3 mg eller 120 000 IE). For noen år siden ble hun hypotyreot og fikk substitusjonsbehandling med Thyroxin-Natrium 0,05 mg ⋅ 1. Hun ble regelmessig fulgt opp hos sin lege med hyppige kontroller de første årene, de siste årene hvert eller hvertannet år.
De siste ukene før innleggelsen hadde hun plager med nedsatt matlyst, kvalme og oppkast. To uker før innleggelsen var total serum-kalsium 2,83 mmol/l og serum-kreatinin 151 umol/l. Ved kontroll en uke før innleggelse var serum-kalsium 4,0 mmol/l og serum-kreatinin 214 umol/l.
AFI-D₂ forte ble seponert ved innleggelse. For hyperkalsemien fikk hun behandling med fysiologisk saltvann med furosemid intravenøst, kalsitonin intravenøst i to døgn og prednison tabletter 50 mg i nedtrappende doser til 30 mg ⋅ 1, totalt i fem dager. Serum-kalsium falt gradvis til 2,65 mmol/l en uke etter innleggelsen. Blodprøvesvar for øvrig ved innleggelse: serum-kreatinin 267 umol/l, parathyreoidahormon (PTH) lavt (ikke målbart), 25(OH)vitamin D₂ 1 245 nmol/l, 25(OH)vitamin D₃< 8 nmol/l (normalområdet for 25(OH)vitamin D₂ og 25(OH)vitamin D₃ er kommentert i diskusjonsavsnittet), 1,25(OH)2-vitamin D 296 pmol/l (50 – 145). Pasienten hadde svært høyt nivå av 25(OH)vitamin D₂, forenlig med overdosering med AFI-D₂ forte.
Ultralydundersøkelse viste litt hyperekkoiske nyrer, men ellers ikke noe galt. Nyrebiopsi viste utbredt nefrokalsinose (fig 1).
Figur 1 Nyrebiopsi med nefrokalsinose (svart pil)
Ved kontroll etter to måneder var serumverdiene av kreatinin 127 umol/l, kalsium 2,15 mmol/l, albumin 38 g/l, SR 13, 25(OH)vitamin D₂ 710 nmol/l, 25(OH)vitamin D₃ 21 nmol/l, 1 – 25(OH)2vitamin D 109 pmol/l.
Pasient 2 . 63 år gammel mann med koronar hjertesykdom. Han hadde plager med sur dyspepsi og hadde i perioder brukt cimetidin og syrenøytraliserende medikamenter. De siste ukene før innleggelsen i sykehus brukte han store doser kalsiumkarbonat (Titralac) – nesten 300 g siste uker – i tillegg til regelmessig bruk av natriumbikarbonat (Natron). En uke før innleggelse i lokalt sykehus falt han og slo venstre tinningregion. Dette var ledsaget av kvalme og ble oppfattet som commotio cerebri. Han ble innlagt i lokalt sykehus med akutt innsettende uklarhet. CT caput viste ikke tegn til hematom, men det var mistanke om infarkt i venstre capsula interna. Han var vedvarende uklar, ble liggende gjennom helgen før man fant at serum-kalsium var 6,4 mmol/l, ved kontroll 5,0 mmol/l. Serum-kreatinin var 296 umol/l. Han ble overflyttet til Rikshospitalet.
Ved ankomst Rikshospitalet var pasienten våken, men noe uklar. Det ble ikke funnet noe patologisk ved vanlig klinisk undersøkelse, spesielt ingen fokale nevrologiske utfall. Totalkalsium ble målt til 4,5 mmol/l, ionisert kalsium var 2,9 mmol/l og serum-kreatinin var 310 umol/l. Han hadde god diurese.
Tilstanden ble oppfattet som en hyperkalsemisk krise. Man startet behandling med infusjon av fysiologisk saltvann og furosemid, etter hvert med tillegg av intravenøs kalsitonin, mitramycin og bisfosfonat. Dagen etter innleggelsen ble det lagt inn et perkutant dialysekateter i vena femoralis og startet hemodialyse. Pasienten fikk i alt to dialyser med lavkalsium dialysat over to dager. Serum-kalsium falt til normale verdier i løpet av tre døgn og pasienten klarnet opp. Han ble utskrevet med normale kalsiumverdier etter ni dager ved Rikshospitalet. Serum-kreatinin var da falt til 146 umol/l.
Pasienten ble utredet for mulige årsaker til hyperkalsemi, spesielt med tanke på malignitet, men det ble ikke funnet tegn til dette. PTH var lav, 0,6 pmol/l, og PTH-relatert peptid< 1,8 pmol/l, som er normalt. Diagnosen hyperparatyreoidisme var med dette utelukket.
Pasienten er fulgt poliklinisk i nesten tre år. Serum-kalsium har holdt seg i normalområdet, og serum-kreatinin har vist en stadig synkende tendens og var sist 101 umol/l. Pasienten er frisk og i fullt arbeid. Vi har i dette tilfellet ikke kunnet påvise annen årsak til hans livstruende hyperkalsemi enn det høye inntak av kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat.
Diskusjon
Årsaken til hyperkalsemi hos pasient 1 var åpenbart D-vitaminoverdosering. Blodprøvene med supprimert PTH og forhøyede verdier for D-vitaminer, særlig 25(OH)vitamin D₂ bekreftet denne mistanken. Som ventet så vi en gradvis bedring etter seponering av AFI-D₂ forte. Vitamin D₂ – ergokalsiferol – finnes i planter og i vitamintilskudd som AFI-D₂ forte. Vitamin D₃ – cholekalsiferol – dannes i huden under påvirkning av sollys. Begge hydroksyleres i C-posisjon 25 i lever og i C-posisjon 1 i nyrer. Normalområdet for 25(OH)vitamin D₃ er 30 – 110 nmol/l (Hormonlaboratoriet, Aker sykehus). Det er ikke angitt noe normalområde for 25(OH)vitamin-D₂. Årsaken er at dette bare dannes i kroppen når man tar D-vitamintabletter som inneholder vitamin D₂ (ergokalsiferol). Vår pasient hadde ved innleggelse 25(OH)vitamin D₂ målt til 1 245 nmol/l – en svært høy verdi.
Det er grunn til å reflektere over hvorfor pasienten fikk en slik rask utvikling av betydelig hyperkalsemi i løpet av ukene før innleggelse – etter at hun hadde vært tilsynelatende adekvat substitusjonsbehandlet i 30 år. Hun hadde ikke hatt interkurrent sykdom, ikke inntak av kalkpreparater eller naturmedisinske preparater og ikke spesielt høyt melkeinntak.
Forklaringen er mest sannsynlig at hun over lang tid hadde vært moderat overdosert med vitamin D-preparat, men at kalsiumlikevekten ble opprettholdt med utskilling av kalsium via nyrene. Etter hvert har hun utviklet nefrokalsinose, med gradvis reduksjon av nyrefunksjonen og dermed redusert evne til å skille ut kalsium. Til slutt har det ført til at hun utviklet betydelig hyperkalsemi.
Pasient 2 utviklet svær hyperkalsemi på bakgrunn av overdosering med kalsiumkarbonat. Inntaket av kalsiumkarbonat var hos denne pasienten helt spesielt og unormalt høyt. Såkalt melk-alkali-syndrom er en kjent, men sjelden årsak til hyperkalsemi. I medisinske tidsskrifter er det referert en rekke kasuistikker der dette problemet er drøftet. Beall og medarbeidere (4) refererer f.eks. sju pasienter med hyperkalsemi og melk-alkali-syndrom. Disse fant de frem til ved retrospektiv gjennomgang av alle journalene til pasienter innlagt med hyperkalsemi ved et sykehus i perioden 1985 – 93. I alt 100 pasienter hadde dokumentert hyperkalsemi. Malign sykdom og primær hyperparatyreoidisme var de klart hyppigste årsakene til hyperkalsemi. Melk-alkali-syndrom var tredje viktigste årsak til hyperkalsemi.
Diagnostikk av alvorlig hyperkalsemi
Symptomene på hyperkalsemi er kvalme, obstipasjon, muskel- og leddsmerter, konsentrasjonsvansker, forvirring, asteni, nedsatt bevissthet og, i ekstreme tilfeller, koma. Graden av symptomer avhenger naturligvis av kalsiumnivået, men også av hvor hurtig hyperkalsemien har utviklet seg.
Høyt serum-kalsium påvirker hjertefunksjonen og kan gi arytmier. Plutselig død pga. hjertearytmi er rapportert.
De to klart viktigste årsakene til hyperkalsemi er malign sykdom og primær hyperparatyreoidisme. Måling av PTH i serum avklarer oftest om pasienten har primær hyperparatyreoidisme. Kalsiumutskilling i urin bør måles slik at man ikke overser diagnosen familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi, som kan forveksles med primær hyperparatyreoidisme. Pasienter med malign sykdom og hyperkalsemi vil ofte ha kjent malign sykdom når de utvikler hyperkalsemi. Det er mer sjelden at malign sykdom presenterer seg med hyperkalsemi. De hyppigste maligne sykdommer som kompliseres med hyperkalsemi er brystcancer, lungecancer og myelomatose. PTH er nesten uten unntak lav ved hyperkalsemi og malign sykdom. PTH-relatert peptid kan være forhøyet ved malign sykdom med hyperkalsemi.
Øvrige årsaker til hyperkalsemi er sjeldne, og det kan være nødvendig med omfattende detektivarbeid for å avklare årsaken. De viktigste årsaker og mekanismer for patogenesen er vist i tabell 1. Hvordan nyrene påvirkes av hyperkalsemi er vist i tabell 2.
Tabell 1 Sammenheng mellom årsaker og patogenetiske faktorer ved hyperkalsemi. PTHrP står for PTH related peptid, et hormon som produseres av maligne celler og som har biologiske effekter som PTH. Skjemaet er en forenklet oppstilling og tar ikke hensyn til at faktorene over tid påvirker hverandre gjensidig
Mekanisme for økt serum-kalsium
Tilstand
Gastrointestinalt opptak av kalsium
Frisetting fra bein
Renal utskilling
Malignitet med PTHrP- hormon
–
↑↑
↓
Malignitet uten PTHrP + beinlesjoner
–
↑↑
–
Malignitet – lymfomer
↑
(↑)
–
Hyperparatyreoidisme
–
↑↑
↓
D-vitamintilførsel
↑↑
(↑)
–
Kalsium-/alkalitilførsel
↑
–
–
Sarkoidose (som D-vitamin)
↑↑
(↑)
–
Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi
↓
–
↓
Tiaziddiuretika
–
–
↓
Tabell 2 Nyrepåvirkning ved hyperkalsemi. Skjemaet viser sterkt forenklet den relative betydningen av ulike faktorer. Parenkymforkalkninger betegnes også nefrokalsinose. Hyperkalsemi gir også ofte nyrestein, utfelling av kalsiumsteiner i urinveiene
Mekanisme
Effekt på nyrene
Påvirket renal hemodynamikk
Parenkym- forkalkninger
Interstitiell nefropati
Sekundær infeksjon
Akutt nyresvikt
↑↑
↑
–
–
Svekket urinkonsentrering
–
–
↑↑
–
Kronisk nyrevikt
–
↑↑
↑↑
↑
Hyperkalsemi fører til dehydrering og renal vasokonstriksjon. Dette er endringer som kommer raskt, og de er hovedårsakene til den akutte nyresvikten. Hyperkalsemi over tid fører til kalkavleiringer i nyrene (nefrokalsinose). Ultralydundersøkelse kan da vise karakteristiske forandringer med ekkotette papiller. Forandringene med kalkavleiringer kan bli irreversible og føre til kronisk nyresvikt. Nyrestein og infeksjon kan komplisere tilstanden.
Behandling av alvorlig hyperkalsemi
Totalkalsium over 3,2 – 3,5 mmol/l er alvorlig, og umiddelbar behandling er nødvendig.
All behandling av alvorlig hyperkalsemi, uansett årsak, starter med fysiologisk saltvann intravenøst, ev. med tillegg av små doser furosemid intravenøst (5 – 7). Siktemålet er å korrigere dehydrering, som obligatorisk følger med hyperkalsemi. Korreksjon av dehydreringen vil som regel også øke kalsiumutskillingen gjennom nyrene.
Bisfosfonater virker ved å hemme beinresorpsjonen, vesentlig ved å hemme osteoklastene. Klodronat og pamidronat er i Norge godkjent indikasjon for behandling av hyperkalsemi. Ved akutt, alvorlig hyperkalsemi gis behandlingen intravenøst. Dosering er angitt i legemiddelhåndboken.
Kalsitonin gitt intravenøst gir rask effekt, men virkningen er forbigående og moderat, slik at denne behandlingen kan være utilstrekkelig ved betydelig hyperkalsemi.
Steroider har effekt der høyt nivå av D-vitaminer har utløst hyperkalsemi, dvs. ved sarkoidose og annen granulomatøs sykdom samt ved vitamin D-forgiftning. Plicamycin brukes lite fordi man nå har annen effektiv behandling og fordi det har alvorlige bivirkninger. Dialysebehandling med lavkalsiumdialysat, slik pasient 2 fikk, er aktuelt i alvorlige tilfeller. I UpToDate (8) angis at hemodialyse bør vurderes hos pasienter som har serum-kalsiumnivå på 4,5 – 5,0 mmol/l, har nevrologiske symptomer og er sirkulatorisk stabile.
Retningslinjer for bruk av vitamin D
Vi vil diskutere behandling med vitamin D hos pasienter med primær hypoparatyreoidisme. Behandling med vitamin D ved kronisk nyresvikt og sekundær hyperparatyreoidisme tas ikke opp her. Pasienter med primær hypoparatyreoidisme eller hypoparatyreoidisme som komplikasjon til thyreoideaoperasjon har vanligvis normal nyrefunksjon med bevart 1-alfa-hydroksylase-aktivitet og kan derfor behandles med ergokalsiferol (D₂). For å unngå at man ender opp med kronisk D-vitaminoverdosering, med fare for kalkavleiringer i en rekke organer (nefrokalsinose, corneaavleiringer, døvhet som følge av kalkavleiringer i trommehinne, kalkavleiringer i blodårer, pankreatitt), er det nødvendig å passe på følgende:
– Vitamin D doseres slik at kalsiumnivået ligger lavt i normalområdet. Dermed reduseres risikoen for nefrokalsinose.
– Kontroll av serum-kalsium og serum-kreatinin må skje fire ganger i året for all fremtid.
Selv om tilstanden har vært stabil i årevis, er det likevel nødvendig å holde fast ved et regelmessig og hyppig kontrollopplegg. Nyrefunksjonen vil gradvis kunne bli svekket pga. nefrokalsinose. I tillegg svekkes nyrefunksjonen med alderen. Resultatet kan bli at nyrenes evne til å skille ut kalsium reduseres så mye at man vippes over i manifest hyperkalsemi. Pasient 1 er et eksempel på at kalsiumnivået da i løpet av få uker kan stige til svært høye verdier.
Ergokalsiferol (vitamin D₂) har lang halveringstid, og forgiftningssymptomene kan sitte i svært lenge. Det er flere rapporter om pasienter med hyperkalsemi pga. vitamin D-overdosering som først har kunnet slutte med behandling for hyperkalsemi etter svært lang tid, opptil 19 måneder etter seponering av vitaminet (9, 10)! Pga. problemet med lang og vedvarende vitamin D-virkning har man mange steder valgt å substitusjonsbehandle pasienter som har hypoparatyreoidisme med alfa-kalsidiol eller kalsitriol, som har mye kortere halveringstid (11). Man vil da fortsatt risikere hyperkalsemi ved overdosering, men en intoksikasjon vil være raskere å reversere. Imidlertid er dette ikke vanlig i Norge. Muligens bør man diskutere å endre praksis.
Vi takker for råd og hjelp fra Avdeling for patologi ved Rikshospitalet.
