I de siste årene har det vært en betydelig fremgang i behandlingen av kronisk hjertesvikt. Kirurgisk behandling (bypassoperasjoner og behandling av klaffefeil) og medisinsk behandling med nye medikamenter (angiotensin-konvertasehemmere (ACE-hemmere) og betablokkere) har bidratt til å bedre situasjonen. På tross av nyvinningene er imidlertid sykelighet og dødelighet ved hjertesvikt fortsatt uakseptabelt høy. Etter vår mening har dette først og fremst sammenheng med at vi fortsatt mangler en klar forståelse av de grunnleggende patofysiologiske prosesser ved denne tilstanden.
Basert på både in vivo- og in vitro-studier er det i dag flere holdepunkter for at immunologiske og inflammatoriske prosesser kan spille en viktig rolle ved utvikling av hjertesvikt av forskjellig etiologi. Det er funnet høye sirkulerende nivåer av flere cytokiner ved alvorlig hjertesvikt, bl.a. av flere proinflammatoriske cytokiner som tumornekrosefaktor (TNF) α og interleukin-1 (IL)-1 β , IL-6 og enkelte kjemokiner, f.eks. IL-8 (1 – 5). Det ser videre ut til at disse cytokinene ikke bare representerer epifenomener hos generelt dårlige pasienter, men at de selv kan medvirke til myokarddysfunksjon via ulike mekanismer som induksjon av kontraktil dysfunksjon, frakobling av betareseptorer i kardiomyocyttene og innvirkning på remodeleringsprosessen i myokard.
På bakgrunn om denne nye kunnskapen om immunologiske og inflammatoriske prosessers sentrale rolle i patogenesen ved hjertesvikt, har vi og andre hevdet at immunmodulerende terapi som tar sikte på å redusere nivået/aktiviteten av proinflammatoriske cytokiner vil kunne bli viktige terapeutiske behandlingsalternativer ved kronisk hjertesvikt. Foreløpige data underbygger denne hypotesen. Det er nå bl.a. utført flere studier i dyremodeller med tanke på å blokkere effekten av det proinflammatoriske cytokinet TNF α med gunstige effekter på myokardfunksjon som resultat. De første data om effekten av TNF α -blokade ved hjertesvikt hos mennesker er også nylig publisert (6), og en større multisenterstudie er startet. Foreløpige resultater tyder på at TNF α -blokade kan ha gunstige effekter på venstre ventrikkel-funksjon i denne pasientgruppen.
Intravenøs immunglobulin har immunmodulerende egenskaper, og vi har bl.a. vist at medikamentet kan modulere cytokinnettverket i antiinflammatorisk retning. Intravenøs immunglobulin er tidligere vist å ha en klinisk gunstig effekt ved en rekke immunmedierte sykdommer som Kawasakis syndrom, dermatomyositt, revmatoid artritt og multippel sklerose (7). En ikke-placebo-kontrollert studie viste gunstig effekt av en bolusdose med intravenøs immunglobulin ved myokarditt og akutt kardiomyopati (8), men medikamentet har hittil ikke vært forsøkt ved kronisk hjertesvikt.
De siste fem årene har vi hatt et tverrfaglig forskningssamarbeid mellom hjertemedisinsk avdeling og seksjon for klinisk immunologi og infeksjonsmedisin ved Rikshospitalet hvor studier av immunpatogenetiske mekanismer ved utvikling av kronisk hjertesvikt har vært et av de viktigste samarbeidsområdene. Dette samarbeidet har bl.a resultert i en nylig gjennomført dobbeltblind, placebokontrollert studie med intravenøs immunglobulin hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Denne studien som nylig er publisert i Circulation (9) viste en signifikant bedring av venstre ventrikkels pumpefunksjon som var assosiert med antiinflammatoriske effekter under behandling med intravenøs immunglobulin. Med utgangspunkt i denne studien vil vi i denne artikkelen redegjøre for den patofysiologiske betydning av cytokinaktivering ved hjertesvikt og diskutere behandlingsalternativer med sikte på å modulere cytokinnettverket i pasientgruppen.
Materiale og metoder
Pasientmaterialet og metoder er tidliger beskrevet i detalj (9). Kort oppsummert ble 40 pasienter med gjennomsnittsalder 61 ± 2 år, av begge kjønn (83 % menn) med kronisk stabil hjertesvikt i New York Heart Association (NYHA) funksjonsgruppe II-III og med venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon< 40 % ble inkludert i en dobbeltblind, placebo-kontrollert studie med intravenøs immunglobulin. Årsaken til hjertesvikt var koronarsykdom hos 23 (58 %) og kardiomyopati hos 17 (42 %). Den pågående medikamentelle behandlingen ble ansett som ”optimal” og bestod av ACE-hemmere eller angiotensinreseptor 2-blokkere (100 %), diuretika (90 %), digitalis (40 %) og betablokkere (75 %). Pasienter med ustabil koronarsykdom, hjerteinfarkt siste seks måneder eller annen sykdom som infeksjoner, lungesykdom eller bindevevssykdom ble ekskludert. Studien ble godkjent av regional etisk komité og pasientene gav sitt skriftlige samtykke til deltakelse.
Etter basalmålinger ble pasientene randomisert dobbeltblindt til intravenøs immunglobulin (n = 20) eller placebo (5 % glukose, n = 20). Immunglobulinet ble gitt som induksjonsbehandling (en daglig infusjon på 0,4 g/kg kroppsvekt i fem dager) og deretter som en infusjon hver måned (0,4 g/kg) over fem måneder. Placebo bestod av 5 % glukose gitt som tilsvarende infusjon.
Følgende målinger ble utført før randomisering og ved slutten av studien etter seks måneder (fire uker etter siste infusjon): klinisk vurdering i henhold til NYHA-klassifikasjon, immunologiske variabler i plasma, myokardscintigrafi med bestemmelse av venstre og høyre ventrikkels ejeksjonsfraksjon, arbeidsbelastning med måling av maksimalt surstoffopptak, samt høyresidig hjertekateterisering med trykkmåling og bestemmelse av minuttvolum.
Blodprøver (i plasma) til bestemmelse av ulike cytokiner TNF α , løslige TNF-reseptorer (sTNFRs), IL-1 β , IL-10, og IL-1 reseptorantagonist (IL-1Ra) ble tatt fra a. pulmonalis under høyresidig hjertekateterisering ved inklusjon og avslutning. I tillegg ble det tatt perifert veneblod (i plasma) til bestemmelse av proatrialt natriuretisk peptid (Nt-proANP) og til biokjemisk variable (hematologi, elektrolytter, nyre- og leverfunksjonsprøver) ved inklusjon og før hver infusjon.
Materialet ble analysert med vanlige aksepterte statistiske metoder ved hjelp av SPSS statistikkpakke.
Resultater
Alle pasientene bortsett fra en som trakk seg pga. paroksystisk atrieflimmer (immunglobulingruppe), gjennomførte studien.
Effekt av intravenøs immunglobulin på immunologiske mediatorer
Effekten av intravenøs immunglobulin på ulike cytokiner er vist i figur 1. Seks måneders behandling med medikamentet resulterte i et lite fall i mengden av de proinflammatoriske cytokinene IL-1 β og TNF α , en kraftig økning av IL-1Ra (p < 0,001) og løselig TNF-reseptorer (p55-TNFR med ca. 15 % (p < 0,05) og p-75-TNFR med 65 % (p < 0,001)), samt nivåøkning av det antiinflammatoriske cytokinet IL-10 med 65 % (p < 0,001) (fig 1). Sluttresultatet var en endret balanse mellom proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner med stigning i nivå av IL-10 og reduksjon av ratioene IL-1 β /IL-1Ra og TNF α /TNFRs (fig 1). I placebogruppen var det ingen signifikant endring av disse mediatorene bortsett fra en stigning i nivået av det proinflammatoriske cytokinet IL-1 β (fig 1).
Figur 1 Tumornekrosefaktor (TNF) α (A), løselig TNF-reseptorer (p55-TNFR, B og p75-TNFR, C), forholdet mellom TNF α og p55 + p75 TNFR (D), interleukin (IL)-1 β (E), IL-1 reseptorantagonist (IL-1Ra, F), forholdet mellom IL-1 β og IL-1Ra (G) og IL-10 ved start og ved avsluttet (seks måneder) behandling med intravenøs immunglobulin eller placebo. Tegnet * angir signifikant endring sammenliknet med start
Effekt av intravenøs immunglobulin på ventrikkelfunksjon
Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon økte med fem prosentpoeng (p < 0,01) og høyre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon med seks prosentpoeng (p < 0,05) etter immunglobulin, mens disse parametere var uendret etter placebobehandling (fig 2). Effekten av medikamentet på ventrikkelfunksjon var uavhengig av etiologi for hjertesvikt, dvs. venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon økte med fem prosentpoeng både hos dem med koronarsykdom og hos dem med idiopatisk kardiomyopati. Imidlertid var det ingen signifikant effekt av immunglobulin hos de fire pasientene som i utgangspunktet hadde de laveste verdiene for venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon (< 15 %), mens alle, bortsett fra en, med ejeksjonfaksjon> 15 % hadde en økning.
Figur 2 Høyre (A) og venstre (B) ventrikkels ejeksjonsfraksjon ved start og ved avsluttet (seks måneder) behandling med intravenøs immunglobulin eller placebo. Tegnet * angir signifikant endring fra start
Økningen av venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon var positivt korrelert til økningen av de antiinflammatoriske mediatorene IL-1Ra, IL-10 og begge de løslige TNFR reseptorene i immunglobulingruppen (r-verdier 0,50 – 0,80), mens det ikke var noen signifikant korrelasjon mellom endring av disse parametere og endring i venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon i placebogruppen. Det var imidlertid interessant at endring av IL-1 β og av forholdet mellom IL-1 β /IL-1Ra var negativt korrelert med endring av venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon i begge behandlingsgruppene (fig 3).
Figur 3 Korrelasjonen mellom endring av IL-1 β /IL-1Ra og endring av venstre ventrikkelsejeksjonsfraksjon etter behandling med intravenøs immunglobulin eller placebo
Andre kliniske og hemodynamiske parametere
Intravenøs immunglobulin førte til en lett reduksjon av lungearterietrykket (p < 0,05), mens minuttvolumet ble uendret. Videre økte arbeidskapasiteten bedømt ved maksimalt surstoffopptak med ca. 10 % (p < 0,05) og ved maksimalt oppnådd belastningstrinn (watt) (p < 0,05). Ingen av disse parametere endret seg signifikant i placebogruppen. NYHA funksjonsklassifisering ble bedret i begge grupper, med størst effekt i immunglobulingruppen (9).
N-terminalt proatrialt natriuretisk peptid (Nt-proANP)
Nt-proANP er korrelert til lungearterietrykket og ble derfor målt regelmessig gjennom hele studien. Intravenøs immunglobulin førte til en signifikant reduksjon i nivået av dette hormonet allerede etter induksjonsbehandling med en gradvis reduksjon i nivået utover i studien (fig 4). I motsetning til dette ble det ikke observert noen signifikant endring etter placebobehandling (fig 4).
Figur 4 Proatrialt natriuretisk peptid (Nt-proANP) under behandling med intravenøs immunglobulin (IVIG) eller placebo. Tegnet * angir signifikant endring fra start. Tegnet ab angir signifikant forskjell mellom behandlingsregimene i endringen fra start til avslutning
Bivirkninger
Åtte personer (seks ved immunglobulin og to ved placebo) angav bivirkninger under induksjonsbehandlingen. Bivirkningene ved immunglobulin ble registrert 1. eller 2. dag av induksjonsbehandling og bestod av hodepine og frysninger med økning av kroppstemperaturen. Tre pasienter utviklet kløe og et mildt hudutslett som varte noen dager. Ingen trakk seg fra studien pga. bivirkninger. Blodprøver, tatt for rutinemessig biokjemiske og hematologiske analyser før hver infusjon, viste ingen signifikante avvik for noen parametere.
Diskusjon
Patofysiologisk grunnlag for bruk av immunmodulerende behandling ved hjertesvikt
Flere nyere studier har vist at det ved kronisk hjertesvikt foreligger en vedvarende immunaktivering med økte nivåer av sirkulerende proinflammatoriske cytokiner, kjemokiner, og løselige adhesjonsmolekyler (1 – 5, 10). Samtidig foreligger det en nedregulering av enkelte anti-inflammatoriske cytokiner slik at balansen i cytokinnettverket er forskjøvet i proinflammatorisk retning (11). Det er videre holdepunkter for at denne aktiveringen av immunologiske og inflammatoriske prosesser er sentrale i patogenesen ved hjertesvikt og ikke bare representerer epifenomener hos alvorlig syke pasienter. Som sentrale mekanismer i denne sammenheng skal nevnes:
Negativ inotrop effekt. Flere in vitro-studier har vist en negativ inotrop effekt av TNF α og IL-1 på myokard med en nedregulering av betareseptorer, svekket signaloverføring etter betaadrenerg stimulering og endring av intracellulær kalsiumhomostase til følge (fig 5) (12 – 14). Det er videre vist at transgene mus som overuttrykker TNF α i myokard, utvikler en hjertesviktfenotype (15). I tillegg har rotteforsøk med infusjon av TNF α inntil serumkonsentrasjoner sammenliknbare med det man ser ved human hjertesvikt, vist seg å ha en negativ inotrop effekt på myokard (16).
Figur 5 Negativ inotrop effekt av TNF α . Mekanismen er ufullstendig kjent. TNF α øker ved hjertesvikt både pga. hypoksi og pga. strekk og utskilles bl.a av kardiomyocytter og makrofager. TNF α virker så på de to reseptorene TNFRI (p55) og TNFRII (p75) og vil kunne ha en direkte effekt på kalsiumomsetning i kardiomyocyttene. TNF α vil også kunne stimulere en økning av induserbar nitrogenoksidsyntetase (iNOS) som øker nitrogenoksid (NO)-nivået. NO vil igjen kunne influere på betaadrenerg signaloverføring og hemme myofilamentene direkte. Via effekter på TNFRI vil TNF α også kunne indusere tap av kardiomyocytter via økt apoptose. For en mer utførlig beskrivelse henvises til Meldrum (12 )
Myokardhypertrofi. Flere medlemmer av IL-6-familien (IL-6, leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M, cardiotrophin-1) kan indusere myokardhypertrofi gjennom deres felles reseptorsubenhet gp130 (17). Denne hypertrofiske responsen er også bekreftet hos transgene mus med overekspresjon av gp130 i myokard (18). Modulering av gp130-mediert respons kan vise seg å bli en viktig terapeutisk strategi for å motvirke hypertrofi av myokard.
Apoptose . Det er i dag flere holdepunkter for at økt apoptose (programmert celledød) kan spille en viktig rolle for tap av kardiomyocytter ved alvorlig hjertesvikt. Ved denne prosessen kan en rekke immunologiske signalsubstanser spille en sentral rolle. Ved kronisk hjertesvikt er det påvist økt aktivitet ikke bare i TNF-systemet, men også av Fas-systemet, og begge systemene spiller en sentral rolle ved induksjon av apoptose (19). Det er videre flere holdepunkter for at pasienter med hjertesvikt er karakterisert av økt oksidativt stress, og slike redoksforstyrrelser kan påskynde den apoptotiske prosessen, bl.a. via aktivering av tumorsupressorgenet p53.
Frie oksygenradikaler. Øket oksidativt stress ser ut til å kunne spille en patogenetisk rolle ved utvikling av hjertesvikt (20). Som nevnt ovenfor vil slike redoksforstyrrelser kunne påskynde apoptose, og i tillegg også indusere andre former for DNA-skade. Økt oksidativt stress kan videre medføre peroksidering av membraner og økt produksjon av proinflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF α ) via aktivering av intracellulære transkripsjonsfaktorer (f.eks. NF κ B). I våre studier hos pasienter med hjertesvikt (5) og stabil og ustabil angina pectoris (21) har vi påvist en interaksjon mellom ulike cytokiner, spesielt kjemokinet ”monocytt chemoattractant protein” (MCP-1), og oksidativt stress idet MCP-1 stimulerer danning av frie oksygenradikaler og vice versa. Vi har nylig også vist høy ekspresjon av MCP-1 i myokard (22), og man kan tenke seg en interaksjon mellom infiltrerende leukocytter og kardiomyocytter som bl.a. involverer MCP-1 og oksidativt stress-medierte mekanismer. MCP-1 har således viktige egenskaper ved siden av kjemotakse, og MCP-1 kan vise seg å bli en potensielt målsubstans for terapeutisk intervensjon hos pasienter med hjertesvikt.
Remodellering/kardiomyopati. Alle de nevnte mekanismene vil kunne medvirke til en kontinuerlig remodeleringsprosess i myokard med et klinisk bilde av hjertesvikt til følge. Mer direkte holdepunkter for dette har man sett i eksperimentelle studier. Infusjon av TNF α til hunder (23) og endotoksininfusjon (med sekundær aktivering bl.a av TNF α ) til friske forsøkspersoner (24) har i enkelte forsøk vist seg å indusere venstre ventrikkel-dilatasjon og -dysfunksjon. Videre kan TNF α bidra til remodelering i hjertet ved å indusere fibrose, arrdanning og apoptose (19, 25). Kubota og medarbeidere (26) har vist at overekspresjon av TNF α i myokard hos mus medfører utvikling av dilatert kardiomyopati med dilatasjon av venstre ventrikkel, interstitiell fibrose, myocyttapoptose og redusert ejeksjonsfraksjon. Ved oppfølging hadde de transgene musene en markant overdødelighet. Dataene tyder på en viktig patogenetisk betydning spesielt av TNF α ved utvikling av hjertesvikt (fig 5), mens betydningen av andre cytokiner foreløpig er noe mer uavklart. Imidlertid synes cytokiner som IL-1 β og MCP-1 å spille en rolle. F.eks. finner man oppregulering av MCP-1 i myokard ved utvikling av hjertesvikt (27), og transgen overekspresjon av MCP-1 i myokard resulterer i myokarditt og utvikling av hjertesvikt (28), hvilket tydet på en patogenetisk funksjon av peptidet. Det synes således være et rasjonale for at terapeutisk intervensjon som hemmer den persisterende proinflammatoriske aktiveringen ved hjertesvikt, kan b
li et viktig supplement til ”tradisjonell” hjertesviktbehandling.
Behandlingsstrategier
Effekt av konvensjonelle medikamenter på immunaktiveringen ved hjertesvikt. Hvordan de tradisjonelle medikamenter som brukes i hjertesviktbehandlingen i dag, påvirker cytokinbalansen er lite kjent.
Vi har imidlertid nylig undersøkt effektene av angiotensinkonvertase (ACE)-hemmeren enalapril (29), og i en substudie til studien MERIT-HF, betablokkeren metoprolol (30) på cytokinbalansen ved hjertesvikt. Bortsett fra at enalapril i høy dose (40 mg daglig) medførte en nedregulering av IL-6 som var assosiert med redusert venstre ventrikkel-veggtykkelse, syntes ingen av disse medikamentene å ha effekt på den totale cytokinbalansen. Selv om betydning av andre viktige hjertesviktmedikamenter som diuretika, digitalis og spironolakton ikke er undersøkt hos pasienter med hjertesvikt, er det grunn til å tro at mer spesifikk immunmodulerende behandling er nødvendig for å hemme den kroniske immunaktiveringen ved kronisk hjertesvikt.
Immunmodulerende behandling. På bakgrunn av den tilsynelatende sentrale plass TNF α har i utvikling av hjertesvikt, er det utført flere studier med tanke på å blokkere effekten av dette cytokinet. In vitro-studier har vist at løselige TNF-reseptorer kan redusere den negative effekten av TNF α på myokard (31), og at antistoff mot TNF α kan redusere myokardskaden ved virusmyokarditt hos mus (32, 33). De første humane data for effekten av TNF α -blokade (rekombinant løselig p75 TNF-reseptor-fusjonsprotein; kompetitiv blokade av TNF-RII) er publisert (6), og viste at slik behandling er godt tolerert og gir symptombedring. På bakgrunn av disse dataene er det startet en større multisenterstudie med slik behandling.
Intravenøs immunglobulin har tidligere vært forsøkt ved en rekke immunmedierte sykdommer som Kawasakis syndrom, dermatomyositt, revmatoid artritt og multippel sklerose (7). En studie har også vist gunstig effekt av dette medikamentet ved akutt kardiomyopati (8), men denne studien var ikke placebokontrollert. Vår studie er den første der immunglobulin prøves ved kronisk hjertesvikt av ulik etiologi og med en dobbeltblind placebokontrollert design. Studien viste at medikamentet reduserte immunaktiveringen og at disse immunologiske effektene var assosiert med bedret myokardiell og hemodynamisk status. Det er verdt å merke seg at denne effekten av immunglobulin ble oppnådd hos pasienter som fikk en ellers ”optimal” medikamentell behandling, og at effekten i prinsippet var lik ved idiopatisk og iskemisk kardiomyopati. Kronisk immunaktivering synes å kunne representere et felles sluttstadium ved alvorlig hjertesvikt og kan være gjenstand for intervensjon uansett etiologi. I tillegg ble det observert få bivirkninger som gjennomgående var milde, og ingen måtte trekke seg pga. uønskede effekter.
I gjennomsnitt økte venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon med fem prosentpoeng etter en behandlingstid på seks måneder med intravenøs immunglobulin. Bedring av ejeksjonsfraksjon på fem prosentpoeng må ansees å være klinisk relevant. Tilsvarende effekt kan forventes ved bruk av betablokkere (34), og effekten er større enn det som kan forventes ved bruk av ACE-hemmere (antatt økning ca. to prosentpoeng) og digitalis (antatt økning ca. fire prosentpoeng) (35). Imidlertid hadde de fire pasientene med den laveste ejeksjonsfraksjonen tilsynelatende ingen effekt av immunglobulin. Dette kan til dels ha sammenheng med at sykdommen har vart over lengre tid hos disse, men kan også innebære at sykdommen på et stadium blir irreversibel. Slike forhold må avklares i fremtiden.
Et hovedfunn i vårt arbeid var at bedringen av ejeksjonsfraksjonen var korrelert til økt nivå av de antiinflammatoriske mediatorene IL-10, IL-1Ra og løselige TNF-reseptorer. Immunglobulin har flere kjente virkningsmekanismer som kan forklare bedringen ved hjertesvikt, inkludert hemmet Fas-mediert apoptose (36) og redusert adhesjon av hvite blodceller til endotel (37). Imidlertid tyder våre funn på at modulering av cytokinnettverket i en antiinflammatorisk retning er en sentral virkningsmekanisme. IL-10, IL-1Ra og løselige TNF-reseptorer har alle antiinflammatorisk effekter som kan være av betydning ved utvikling av hjertesvikt (11). Behandling med IL-10 er nylig vist å motvirke utvikling av arteriosklerose og myokarditt i musemodeller (38, 39), og blokade av TNF α og IL-1 β ved løselige TNF-reseptorer og IL-1Ra kan motvirker den uheldige effekten av disse cytokinene på myokard. Hvorvidt den ”cytokinprofilen” som oppnås med immunglobulin er bedre enn det som kan oppnås med ”ren” TNF α -blokade gjenstår å vise.
Konklusjon
Vi har vist at immunmodulerende behandling med intravenøs immunglobulin hos pasienter med kronisk hjertesvikt påvirker cytokinnettverket i antiinflammatorisk retning. Denne effekten var assosiert med bedret venstre ventrikkel-funksjon. Vi mener nødvendigvis ikke at intravenøs immunglobulin representerer den optimale form for immunmodulerende terapi ved hjertesvikt. Videre studier av patogenesen ved hjertesviktutvikling vil etter all sannsynlighet føre frem til enda mer spesifikke former for terapi rettet mot de mest sentrale aktørene i immunpatogenesen ved denne tilstanden. Studien støtter imidlertid antakelsen om at immunologiske og inflammatoriske prosesser er sentrale i patogenesen ved hjertesvikt. Den peker også på et potensial for immunmodulerende behandling i tillegg til konvensjonell hjertesviktbehandling. Det gjenstår imidlertid å teste dette og andre immunmodulerende medikamenter i større undersøkelser hvor man også ser på dødelighet.
