Infeksjoner med den flåttbårne mikroben Borrelia burgdorferi har vært rapportert i en rekke norske arbeider (1) siden den første rapporten i 1955 (2). Allerede i 1989 ble Lyme-borreliose foreslått som nominativt meldepliktig sykdom (3). Basert på et klinisk nevrologisk materiale fra Rogaland, Hordaland og Møre og Romsdal var den gjennomsnittlige årlige insidens av nevroborreliose 1,04/100 000 i perioden 1984 – 89 (R. Midgard og medarbeidere, poster ved IV International Conference on Lyme Borreliosis, Stockholm 1990). Borreliainfeksjoner er nå meldingspliktige til Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) i henhold til lov om vern mot smittsomme sykdommer (4). Fra 1995 registreres kun disseminert sykdom og senmanifestasjoner. Den epidemiologiske situasjonen i Norge er derfor relativt godt kartlagt fra år til år, og har vært regelmessig omtalt i MSIS’ årsrapporter.
Lyme-nevroborreliose er en flåttbåren infeksjon i sentralt eller perifert nervesystem forårsaket av spiroketen Borrelia burgdorferi (5, 6). Skogflått finnes i områder med fuktig klima langs kysten sør for polarsirkelen (H. Tambs-Lyche, foredrag ved Verh XI Int Kongr Ent, Wien 1962, 7). Flåtten infiseres når blod suges fra et vertsdyr, oftest smågnagere. Frekvensen av infisert flått viser stor variasjon, og kunnskap om prevalens av infisert flått i et definert geografisk område kan være til nytte ved vurdering av smitterisikoen i forbindelse med flåttbitt (1).
Distribusjonen av borreliainfeksjoner faller sammen med utbredelsen av Ixodes ricinus i Norge. Langs kyststrekningen fra grensen mot Sverige til Helgeland har seroepidemiologiske studier (P.A. Jenum, poster ved IV International Conference on Lyme Borreliosis, Stockholm, 1990) vist en prevalens i befolkningen på 10 – 25 %. De fleste som infiseres, gjennomgår en asymptomatisk infeksjon. Et fåtall mennesker utvikler sykdom. De kliniske symptomer og tegn ved Lyme-nevroborreliose viser stor variasjon (8 – 14).
Serologisk diagnostikk av borreliainfeksjon er blitt mer pålitelig ved at testenes spesifisitet og sensitivitet er forbedret. Testene er en viktig støtte til den kliniske diagnostikk (15, 16). Imidlertid er den tidlige serodiagnostikk ved Lyme-nevroborreliose fortsatt hemmet av falskt negative prøveresultater (17). Dette har flere årsaker. E…n viktig grunn er at det på diagnosetidspunktet ennå ikke er produsert detekterbare mengder antistoffer. En annen kan være heterogeniteten mellom de ulike stammer av Borrelia burgdorferi sensu lato (18). Lyme-nevroborreliosepasienter i Europa er hyppigst infisert med Borrelia garinii (19).
Vi har studert Lyme-nevroborreliose i Møre og Romsdal i 1998 (G. Eldøen og medarbeidere, poster ved VIII International Conference on Lyme Borreliosis and other Emerging Tick-borne Diseases, München, 1999). Studiens utgangspunkt var et inntrykk av økt forekomst, basert på klinisk vurdering og serologisk diagnostikk. Vi har undersøkt de kliniske manifestasjoner, utført serologiske undersøkelser i serum og spinalvæske samt evaluert effekten av instituert behandling. For å få et inntrykk av forekomsten i Møre og Romsdal sammenliknet med landet for øvrig har vi kalkulert insidensrater basert på de meldte Lyme-borreliosetilfellene som er mottatt i MSIS.
Materiale og metode
Vi har studert pasienter med symptomer og kliniske tegn på Lyme-nevroborreliose i Møre og Romsdal. Retrospektivt har vi inkludert pasienter innlagt i Nevrologisk avdeling, Fylkessjukehuset i Molde, med klinisk mistanke om Lyme-nevroborreliose. I tillegg til anamnestiske og kliniske holdepunkter for sykdom i sentralt eller perifert nervesystem måtte de inkluderte pasienter også ha positive borreliaantistoffprøver i serum og spinalvæske eller pleocytose i spinalvæske.
Anamnestisk var flåttbitt og erythema migrans samt uklare tilstander med diffuse, migrerende smerter ofte årsak til nærmere kartlegging, mens sensoriske manifestasjoner av migrerende karakter, allmenne symptomer på meningoencefalitt, facialisparese og motoriske manifestasjoner som pareser og ataksi oftest var indikasjon for utredning med borreliaserologi i serum og spinalvæske.
I tillegg til de pasienter som har vært innlagt ved Nevrologisk avdeling, Fylkessjukehuset i Molde, har vi inkludert pasienter som har vært innlagt ved barneavdelinger, medisinske avdelinger og kirurgiske avdelinger ved fylkets øvrige sykehus og som på klinisk mistanke om borreliainfeksjon har fått utført serologiske borreliatester ved Mikrobiologisk laboratorium, Fylkessjukehuset i Molde. I etterkant av påvist positiv borreliaserologi har vi innhentet kliniske data i form av epikriser fra de aktuelle kliniske avdelinger. Ved kliniske holdepunkter for sykdom i sentralt eller perifert nervesystem og pleocytose i spinalvæske i tillegg til den positive borreliaserologi har vi likeledes inkludert disse pasientene i studien.
Til sammen har vi inkludert 25 pasienter (11 menn, 14 kvinner) med gjennomsnittsalder 39 år (variasjonsbredde 5 – 72 år). Samtlige pasienter var bosatt i Møre og Romsdal på diagnosetidspunktet. Alle pasientene ble spinalpunktert som ledd i den primære diagnostikk.
Samtlige serologiske analyser er utført ved Mikrobiologisk laboratorium som ledd i den diagnostiske utredning av pasienter med borreliasuspekte kliniske manifestasjoner. Analysene av IgM- og IgG-antistoffer mot B burgdorferi er utført med ELISA-teknikk (20, 21). Laboratoriet bruker to forskjellige tester til påvisning av antistoffer i serum, en test med B burgdorferi-antigen (stamme B31) og en test basert på flagellantigen fra B burgdorferi. Ved analyse av antistoffer i spinalvæske brukes en capture-ELISA-teknikk basert på flagellantigen (renset, nativt B afzelii stamme DK1-flagell; DAKO) til påvisning av både IgG og IgM. Basert på resultatene av serum- og spinalvæskeanalysene beregnes en spesifikk antistoffindeks som gjør det mulig å skille transsudative forandringer fra intratekal syntese. Celletellinger er utført ved Klinisk kjemisk laboratorium i ordinært tellekammer. Proteinkvantiteringer i serum og spinalvæske er utført som ledd i den rutinemessige diagnostikk. Utstrykspreparat av spinalvæske er etter farging med May-Grünewald-Giemsa-farge vurdert morfologisk i mikroskop. Åtte pasienter (32 %) ble spinalpunktert i kontrolløyemed. Normalisert celletall og fall i totalprotein i spinalvæske ble brukt som uttrykk for effekt av antibiotisk behandling.
Pasientene har fått behandling med ceftriakson 2 g intravenøst (n = 23) en gang daglig i 14 dager. Peroral tetrasyklinbehandling har også vært benyttet (n = 2) i form av doksycyklin 200 mg per os daglig i 14 dager.
MSIS har gitt oss oversikt over innmeldt sykdomsfrekvens for landet som helhet samt for hvert fylke. Befolkningstallene er hentet fra Statistisk sentralbyrås hjemmesider (22). Insidensratene er ikke aldersjustert.
Resultater
Sensoriske symptomer og utfall, inkludert smerter, var den hyppigst forekommende sykdomsmanifestasjon ( n = 16; 64 %). Meningoencefalitt (n = 6; 24 %) og migrerende radikulære smerter (n = 14; 56 %) var også relativt hyppig forekommende (tab 1).
|
Tabell 1 Symptomer og tegn hos 25 pasienter med Lyme-nevroborreliose i Møre og Romsdal
|
|
Manifestasjoner
|
Antall
|
|
Sensoriske symptomer og tegn¹
|
16
|
|
Allmennsymptomer²
|
14
|
|
Facialisparese(mono- og diplegier)
|
12
|
|
Motoriske symptomer og tegn³
|
10
|
|
Hjernestammesymptomer og tegn⁴
|
6
|
|
Hudsymptomer og tegn⁵
|
5
|
|
1 Inkluderer abdominale, ischialgiforme og diffuse smerter, sensoriske symptomer og sensoriske utfall2 Inkluderer feber, påvirket allmenntilstand, hodepine, redusert matlyst, nakkestivhet, diaré og lymfeknutesvulst3 Inkluderer pareser, gangproblemer/ataksi, spastisitet og hypo- eller hyperrefleksi4 Inkluderer nystagmus, diplopi, dysartri/tyggeproblemer, dysmetri og vertigo5 Inkluderer uspesifikke eksantemer og erythema migrans
|
12 pasienter (48 %) hadde facialisparese. Tre av disse hadde facialisdiplegi, samtlige var barn. Erythema chronicum migrans forelå hos fem pasienter (20 %).
Tabell 2 viser distribusjonen av spesifikke borreliaantistoffer av IgM- og IgG-klasse i serum og spinalvæske. Hos 14 av pasientene (56 %) forelå spesifikke borreliaantistoffer utelukkende i spinalvæsken. Hos de resterende 11 pasientene forelå ulike kombinasjoner av spesifikke borreliaantistoffer i serum og spinalvæske. Tre pasienter hadde normalt celletall og normal totalproteinverdi i spinalvæsken, men samtidig positive serologiske prøver i serum og spinalvæske av både IgM- og IgG-klasse. To pasienter hadde normalt celletall i spinalvæsken kombinert med sikkert forhøyet totalprotein og samtidige positive serologiske prøver i serum og spinalvæske.
|
Tabell 2 Spesifikke Borrelia burgdorferi-antistoffer av IgM- og IgG-klasse i serum og spinalvæske hos 25 pasienter med Lyme-nevroborreliose i Møre og Romsdal. Distribusjonsmønster samt totalt antall positive analyser i hver immunglobulinklasse i serum og spinalvæske
|
|
Antall
|
IgMserum
|
IgGserum
|
IgMspinalæske
|
IgGspinalæske
|
|
9
|
−
|
−
|
+
|
+
|
|
5
|
−
|
+
|
+
|
+
|
|
4
|
−
|
−
|
+
|
−
|
|
2
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
2
|
−
|
+
|
−
|
+
|
|
1
|
−
|
−
|
−
|
+
|
|
1
|
−
|
+
|
+
|
−
|
|
1
|
+
|
−
|
−
|
+
|
|
3
|
10
|
21
|
20
|
Hos åtte av pasientene ble det utført kontrollspinalpunksjon etter gjennomsnittlig 108 dager. Tabell 3 viser de inflammatoriske laboratorieverdiene celletall og totalprotein i spinalvæske før og etter behandling.
|
Tabell 3 Celletall og totalproteinkonsentrasjon i spinalvæske hos pasienter med Lyme-nevroborreliose i Møre og Romsdal
|
|
Før behandling
|
Etter behandling Gjennomsnittlig observasjonstid 108 dager
|
|
Celletall i spinalvæske (n × 10⁹/l)
|
N = 23
|
N = 8
|
|
Gjennomsnitt
|
180
|
32¹
|
|
Variasjonsbredde
|
0 – 560
|
0 – 125
|
|
Totalprotein i spinalvæske (g/l)
|
N = 19
|
N = 8
|
|
Gjennomsnitt
|
1,50
|
0,52²
|
|
Variasjonsbredde
|
0,31 – 4,86
|
0,33 – 0,82
|
1 P = 0,010 2 P = 0,001 (paret test) |
Insidensen av Lyme-borreliose i Norge i 1998 fylkesvis fordelt fremgår av figur 1 (23). Agder-fylkene, Telemark, Sogn og Fjordane og Møre og Romsdal viser høyest forekomst. Det var innmeldt 21 pasienter med Lyme-borreliose til MSIS i 1998, mens vi gjennom den kliniske studien samme år identifiserte 25 pasienter med Lyme-nevroborreliose.
Figur 1 Lyme-borreliose i Norge i 1998. Fylkesvise rater. Data fra MSIS (23)Tabell 4 viser den tidsmessige variasjon i forekomst av Lyme-borreliose for perioden 1990 – 99 i Møre og Romsdal sammenliknet med landet som helhet. Gjennomsnittlig årlig insidens er 4,4/100 000 i Møre og Romsdal (1,3 – 11,7), de tilsvarende tall for landet som helhet er 4,3/100 000 (2,0 – 10,1). Insidensen av Lyme-borreliose var særlig høy i Møre og Romsdal i 1990 og 1998, mens den nasjonale insidens disse årene lå under gjennomsnittlig årlig insidens i Norge i perioden 1990 – 99. Frekvensen av Lyme-borreliose var også relativt høy i 1995 i Møre og Romsdal, mens den årlige insidens i den aktuelle tidsperiode for øvrig var klart under det nasjonale gjennomsnitt. Menn affiseres noe oftere enn kvinner, og aldersdistribusjonen viser et bimodalt mønster med topper i barne- og ungdomsalder (0 – 19 år) og voksen alder (50 – 59 år).
|
Tabell 4 Lyme-borreliose i Møre og Romsdal og i Norge 1989 – 99. Data fra MSIS
|
|
Norge
|
Møre og Romsdal
|
|
Årstall
|
Antall
|
Insidensrate (per 100 000)
|
Antall
|
Insidensrate (per 100 000)
|
|
1989
|
5
|
–
|
1
|
–
|
|
1990
|
83
|
2,0
|
28
|
11,7
|
|
1991
|
89
|
2,1
|
3
|
1,3
|
|
1992
|
179
|
4,2
|
7
|
2,9
|
|
1993
|
433
|
10,1
|
5
|
2,1
|
|
1994
|
347
|
8,1
|
7
|
2,9
|
|
1995
|
134
|
3,0
|
16
|
6,7
|
|
1996
|
121
|
2,8
|
5
|
2,1
|
|
1997
|
143
|
3,3
|
7
|
2,9
|
|
1998
|
179
|
4,1
|
21
|
8,8
|
|
1999
|
146
|
3,3
|
7
|
2,9
|
|
1990 – 99
|
|
4,3
|
|
4,4
|
Diskusjon
Det kliniske sykdomsbildet ved Lyme-nevroborreliose er fortsatt alt vesentlig i samsvar med Bannwarths beskrivelse (24), nemlig en smertefull radikulitt, hjernenerveaffeksjon og mononuklær pleocytose i spinalvæske. Større oppmerksomhet omkring sykdomsbildet og bedre serologiske tester har imidlertid utvidet det kliniske spektrum noe. Det observerte kliniske uttrykk i vår studie er godt i samsvar med kliniske beskrivelser fra andre studier (8 – 10, 14). De pediatriske pasientene som er inkludert i studien, har imidlertid relativt milde og vage symptomer og tegn, mens de korresponderende spinalvæskeforandringene ofte er betydelige. Monosymptomatisk facialisparese ses ofte i dette alderssegmentet. Dette er i samsvar med tilsvarende observasjoner fra andre europeiske studier (25 – 27).
Hos 14 pasienter (56 %) i vårt materiale kunne vi påvise spesifikke borreliaantistoffer av IgM- og IgG-klasse utelukkende i spinalvæske, mens de parallelt oppsatte serumprøver fra samme tidspunkt var negative. Dette illustrerer at hvis det kliniske sykdomsbildet kan være forenlig med Lyme-nevroborreliose, bør man være liberal med spinalvæskediagnostikk selv om serumanalyser av spesifikke borreliaantistoffer skulle være negative. Det mikrobiologiske laboratorium som analyserer prøvene bør minne rekvirenten om dette forhold ved negative serumprøver. Dette er spesielt viktig hvis den kliniske mistanke om Lyme-nevroborreliose er sterk.
Sensitiviteten ved påvisning av spesifikke borreliaantistoffer av IgM- og IgG-klasse i serum er kun 56 % i vårt materiale. Samtlige analyser av borreliaspesifikk intratekal antistoffproduksjon av IgM- eller IgG-klasse er naturlig nok positiv i vår studie, siden dette er et av inklusjonskriteriene. De spesifikke intratekale borreliaantistoffer kan ofte demonstreres før serokonversjon (28, 29).
Pasientene som inngikk i vårt materiale, fikk behandling med to ulike antibiotika. De fleste har imidlertid vært behandlet med ceftriakson intravenøst. Vi har kontrollert spinalvæsken etter behandling hos åtte pasienter (32 %), og benyttet celletall og totalprotein i spinalvæsken som parametere på behandlingseffekt. Fall i celletall og totalprotein i spinalvæsken er signifikant med tilnærmet full normalisering av de inflammatoriske spinalvæsketegn hos samtlige undersøkte pasienter. Hos tre av de kontrollerte pasientene ble imidlertid kontrollpunksjonen utført etter relativt kort tid (14 – 24 dager), og hos disse så vi som ventet en signifikant reduksjon i celletall i spinalvæsken, men ingen fullstendig normalisering av spinalvæskefunnet. De spesifikke borreliaantistoffene kan imidlertid påvises i lang tid etter behandling, og er derfor lite egnet til å påvise behandlingseffekt.
Ingen av de behandlede pasienter har vært søkt tilbake til eller har vært reinnlagt i Nevrologisk avdeling på grunn av vedvarende symptomer og sykdomstegn, noe som sannsynligvis er uttrykk for tilfredsstillende klinisk behandlingseffekt. Vi har imidlertid ikke utført en systematisk klinisk etterundersøkelse av samtlige pasienter. Vi har således ikke observert sikker behandlingssvikt hos noen av de aktuelle pasientene, noe som er i samsvar med andre behandlingsstudier (30 – 34).
Forekomsten av Lyme-borreliose i Møre og Romsdal fylke og i landet som helhet viste relativt stabile tall i perioden 1990 – 99, bedømt etter de Lyme-borreliosetilfeller som er meldt inn til MSIS. Insidenstallene tidlig i perioden er preget av at borreliainfeksjoner først ble gjort nominativt meldingspliktige i 1989. Fra 1989 til 1995 skulle alle Lyme-borreliosetilfeller meldes, fra 1995 er det gjennomført en endring av meldingskriteriene slik at kun disseminert og kronisk sykdom skal meldes.
Sett i nasjonalt perspektiv var insidensratene høye i 1993 og 1994, mens frekvensene i siste halvdel av perioden var 3 – 4 nye tilfeller/100 000 innbyggere/år. Med unntak av årene 1990, 1995 og 1998 lå Møre og Romsdal litt under den nasjonale gjennomsnittlige årlige insidensrate. I 1995, men særlig i 1990 og 1998, var imidlertid den årlig insidensrate vesentlig høyere, uten at man ut fra denne studien kan identifisere sikre faktorer som kan bidra til å forklare dette. Det er knyttet betydelig usikkerhet og svakhet til de rapporterte tall og kalkulerte rater. Dette illustreres klart ved at vi i vårt kliniske materiale i 1998 fanget opp flere tilfeller av Lyme-nevroborreliose enn det totalt innmeldte tall til MSIS dette året. Det er også grunn til å anta at de registrerte tallene fra de to første årene etter innført meldingsplikt representerer dårlig rapportering.
De innmeldte Lyme-borreliosetilfeller gir antakelig et godt bilde av den relative distribusjon av sykdommen i Norge, mens det hefter stor usikkerhet ved de absolutte tall og kalkulerte rater. Den korte observasjonsperioden gjør det vanskelig å vurdere hvorvidt insidensen av Lyme-borreliose er økende eller tidsmessig fluktuerende. Det er antatt at den varierende frekvens av Lyme-borreliose kan reflektere den skiftende prevalens av skogflått langs kysten. Skogflåttprevalensen påvirkes av vegetasjon, temperatur og fuktighet, men varierer også med bestanden av vertsdyr, vesentlig smågnagere (7). I tråd med de årlige regelmessige rapporter fra MSIS (23) var det fylkene på Sørlandet, spesielt Agder-fylkene, som hadde den klart høyeste forekomst av borreliainfeksjoner.
Vi takker medisinske og pediatriske kolleger i Møre og Romsdal for bidrag til den kliniske informasjon vedrørende pasientene som inngår i studien. Viggo Hasseltvedt ved Folkehelsa har bidratt med epidemiologiske data om Lyme-borreliose. Vi takker også to anonyme fagvurderere for verdifulle råd.
