Den teknologiske utvikling, med innføring av bl.a.videoassisterte miniinvasive metoder, laser- og robotkirurgi og annen behandling som betinger bruk av avansert utstyr, har medført en kostnadsdrivende revolusjon innen kirurgisk behandling og annen prosedyrerelatert behandling. Det kan være vanskeligere å evaluere den kliniske effekt av slik behandling enn av medikamentell behandling.
Det ble tidlig påvist at behandling med tabletter uten aktivt virkestoff kunne indusere til dels betydelig klinisk bedring. Denne effekten kalles placeboeffekten. Ved hjelp av enkle studier hvor pasienter fikk tabletter med og uten virkestoff, kunne virkninger og bivirkninger observeres etter placebomedikasjon og medikasjon med det aktive virkestoff, slik at man kunne korrigere for observert placeboeffekt. Dr. James Lind gjennomførte allerede i 1753 en blindet randomisert studie hvor effekten av limejuice, som inneholder vitamin C, mot skjørbuk ble vurdert (1). Det tok imidlertid lang tid før det ble vanlig å gjennomføre placebokontrollerte studier. Først i 1962 innførte det amerikanske Food and Drug Administration (FDA) krav om dokumentasjon vedrørende et legemiddels effekt før det ble godkjent for salg, og ikke før i 1970 kom det retningslinjer for adekvate og velkontrollerte studier med placebokontroll (2).
Dagens kirurgiske praksis er i stor grad basert på resultater fra ikke-randomiserte studier, kun 7 % av publikasjonene fra kliniske kirurgiske studier kommer fra randomiserte studier (3). Det kirurgiske fag er i stor grad et teknisk fag hvor teknologien nødvendigvis utvikles før den kan evalueres med vitenskapelige metoder. Det samme gjelder utviklingen av annen prosedyrerettet behandling. Det er vanskelig å gjennomføre studier som avslører eventuell placeboeffekt ved kirurgisk behandling, fordi det kan være problematisk å blinde pasient og behandler med tanke på hva slags behandling som er gitt. Det har heller ikke vært tradisjon for å tillate bruk av placeboinngrep eller ”narreoperasjoner”. Dette medfører at eventuell placeboeffekt ved kirurgisk behandling kan være vanskelig å monitorere og derfor utgjør en betydelig potensiell feilkilde. Mange kirurgiske behandlingsmetoder har vært etablert på bakgrunn av den placeboeffekt som har vært observert etter behandlingen, og senere forlatt etter at man fikk mer grundig forståelse av behandlingens manglende virkning.
Det er flere holdepunkter for at placeboeffekten er størst ved kirurgisk behandling av organer forbundet med følelser, slik som hjerte og hjerne, og at bruk av høyteknologisk medisin øker pasientenes forventning til behandlingens effekt ytterligere og dermed også forventet placeboeffekt (4). I en tid hvor stadig mer ny teknologi utprøves i kliniske studier, er det viktig med kunnskap om placeboeffekten for å unngå den som feilkilde. I denne artikkelen gis en oversikt over resultater fra kliniske studier som evaluerer placeboeffekten ved kirurgiske behandlingsmetoder, ved hjertesykdom, placeboeffekten som metodeproblem i klinisk prosedyrerelatert forskning og hvordan man minimaliserer placeboeffekten som feilkilde i kliniske studier. Oversikten er basert på Medline-søk av norsk- og engelskspråklig litteratur til og med august 2000.
Placeboeffekt
Placeboeffekt er definert som psykiske og fysiske reaksjoner som kan oppstå uten at det er gitt aktivt virkende middel, som følge av forventning om at noe vil virke. Definisjon, historikk, virkningsmekanismer og terapeutisk potensial er tidligere blitt meget grundig omtalt i Tidsskriftet (5 – 7).
Smertehemming ved placebo oppnås sannsynligvis via det opioidserotonerge system som hemmer smerteimpulser i afferente smertefibrer og er reverserbar med opioidantagonisten nalokson. Det foreligger data som tyder på at placeboeffekt også påvirker andre funksjoner som f.eks. karbohydrat-, fett-, protein- og purinmetabolisme, elektrolytt- og væskebalanse, det kardiovaskulære system, homøostase og immunapparat samt kognitive funksjoner som hukommelse og læring. Placeboeffekt oppfattes således som et selvstendig potent terapeutikum som utgjør en viktig del av organismens selvhelbredende funksjon (5).
Psykologiske mekanismer for placeboeffekt
Placeboeffekt forutsetter en forventning om at behandlingen virker. Mange pasienter har en urealistisk høy forventning til effekt av kirurgisk behandling, dokumentert bl.a. av Domenighetti og medarbeidere (fig 1) (8). De fant at den generelle befolkning har høyere forventning til et utvalg kirurgiske inngrep enn leger, som forutsettes å ha realistisk kunnskap om inngrepets effekt. Advokater hadde et noe mer nøkternt forholdt til forventet effekt av kirurgisk behandling, bortsett fra en noe overdreven tro på effekt av kirurgi ved hemoroider.
Figur 1 ”Effektivitetsindeks” for forskjellige kirurgiske inngrep angitt av leger (indeks 1), jurister og normalbefolkning. Etter Domenighetti og medarbeidere (8 )
Forventning til effekt skapes ofte av behandler gjennom en formidling av behandlingsmetodens fortreffelighet og oppfattes som uttrykk for klassisk betinging. Den forutsetter et godt forhold mellom behandler og pasient og er sterkest ved sykdommer som varierer i tid og mellom individer (9). Volgyesi påviste at placebomedikasjon virket bedre ved blødende magesår dersom det ble gitt av lege enn av sykepleier. Suksessraten etter ett år dersom lege hadde gitt medikasjonen var 70 %, men kun 25 % når den samme placebomedisin var gitt av sykepleier (10).
Placeboeffekten er mest utpreget ved somatiske plager. Hos pasienter med psykiatriske lidelser er det, kanskje noe overraskende, observert relativt lav respons (11). Det er observert høy placeborespons hos trofaste kirkegjengere, men andre personlighetsfaktorer som disponerer for placeboeffekt, er ikke påvist (12).
Placeboeffekt ved medikamentell behandling av hjertelidelser
I flere studier har man evaluert placeboeffekt ved medikamentell behandling av iskemisk hjertesykdom. Placebomedikasjon alene gir en 30 – 70 % reduksjon i antall anginaanfall hos pasienter med kronisk stabil angina pectoris og 90 – 120 sekunders bedring ved belastning ved standard arbeids-EKG-protokoll (13). Ved kronisk hjertesvikt er det observert 25 – 30 % bedring (14), og ved stum iskemi er det påvist 44 % nedgang i antall episoder med stum iskemi (15). Effekten synes ikke å avta med tiden. Ved ren placebomedikasjon av angina pectoris ble det observert en 48 % nedgang i anfallsfrekvens etter åtte uker, med ytterligere nedgang (77 %) etter seks måneder, slik at placeboeffekten faktisk tiltok over tid (16).
Placeboeffekt ved kirurgisk behandling av angina pectoris
Før bypasskirurgi ble innført i slutten av 1960-årene, ble det gjort mange forsøk på å utvikle kirurgiske behandlingsmetoder som skulle øke blodtilførselen til iskemisk myokard. Blant annet ble det foreslått at proksimal ligatur av a. mammaria interna ville føre til økt blodforsyning til iskemisk myokard via a. pericardiophrenica. Før det forelå overbevisende dokumentasjon på at inngrepet overhodet ikke påvirket myokardperfusjonen, ble det utprøvd i flere kliniske studier. I 1957 publiserte Glover og medarbeidere resultater fra en studie hvor 77 pasienter med angina pectoris ble behandlet med torakotomi og bilateral ligatur av a. mammaria interna (17). Dette var et ikke helt ufarlig inngrep på denne pasientgruppen, noe som gjenspeiles i den relativt høye 30-dagersdødeligheten på 10 %. 50 pasienter ble fulgt opp i fem måneder, hvorav 68 % ble vesentlig bedre eller symptomfrie. I 1959 publiserte Cobb resultater fra en randomisert studie hvor alle pasientene ble operert i lokalanestesi med hudincisjon for deretter å bli randomisert til ligatur eller ei (18). Pasientene var på forhånd ikke blitt informert om at ikke alle ble operert med ligatur. Fem av åtte pasienter med ligatur og fem av ni pasienter uten ligatur rapporterte vesentlig bedring tre måneder etter inngrepet. Forfatterne konkluderte med at metoden sannsynligvis ikke bedret blodtilførselen til myokard, og at verdien av vanlige kliniske undersøkelser for å evaluere effekten av kirurgisk behandling av angina pectoris er meget tvilsom.
Legemiddelforskning versus klinisk prosedyrerelatert forskning
Å tolke resultater fra kliniske studier kan være problematisk. Galen studerte effekten av et planteeterekstrakt på diverse lidelser 250 år f.Kr., og tolket sine resultater som følger: ”Noen av pasientene som fikk ekstraktet ble kurert, mens andre døde, det er således åpenbart at ekstraktet kun svikter i uhelbredelige tilfeller” (19). Innen klinisk legemiddelforskning finnes mange feilkilder, og placebo er en av dem. Hensikten med prospektive randomiserte placebokontrollerte studier er å beregne hvor mye av den registrerte virkning som kan tilskrives placeboeffekten. Ved å observere klinisk bedring i kontrollgruppen som ikke mottar aktiv medikament, får man et mål for placeboeffekt og det naturlige forløp, slik at den observerte forskjell mellom gruppene kan tilskrives den aktive behandling.
Det er flere forhold som gjør det vanskeligere å evaluere placeboeffekt ved kirurgisk behandling. Når en ny kirurgisk eller prosedyrebasert behandling skal evalueres, kan dette gjøres i flere sammenhenger:
– Nye versus etablerte kirurgiske prosedyrer (f.eks. tradisjonell bypasskirurgi med bruk av hjerte-lunge-maskin versus bypasskirurgi på bankende hjerte).
– Nye kirurgiske prosedyrer versus medikamentell behandling (f.eks. transmyokardial laserbehandling versus medikamentell behandling).
– Kirurgiske prosedyrer versus andre invasive prosedyrer (f.eks. bypasskirurgi versus ballongdilatasjon).
Pasientenes forventning til behandlingens virkning ved utprøvning av legemidler i placebokontrollerte studier vil sannsynligvis være like stor i begge grupper, noe som medfører lik forventet placeboeffekt i behandlings- og kontrollgruppe. Forventning til effekt av kirurgisk behandling induserer placeboeffekt, og dersom det ikke gjøres adekvat blinding slik at pasient og undersøker ikke vet hvilken behandling som gis, vil dette kunne medføre forskjellig grad av placeboeffekt i de forskjellige gruppene.
Et medikaments farmakologiske virkning er uavhengig av behandler. Effekten av kirurgisk behandling avhenger av kirurgens ferdighet og forståelse av prosedyrens indikasjoner og kontraindikasjoner. Videre er det dokumentert at resultatene ved kirurgiske prosedyrer har en vel definert lærekurve, med bedring av resultatene ved økt erfaring, slik som illustrert i figur 2. Figuren viser observert mortalitet etter bypasskirurgi ved et amerikansk sykehus sammenliknet med estimert mortalitet ut fra dagens kunnskap om preoperativ risikoberegning. Som det fremkommer av figuren var mortaliteten 20 %, fallende til 2 % etter fem år (20). Dersom man hadde evaluert effekten av bypasskirurgi versus medikamentell behandling på overlevelse i en randomisert studie i denne perioden, ville metoden sannsynligvis fort blitt forlatt. Dette demonstrerer at en prosedyrerelatert behandlingsmetode må gjennomgå en fase med utprøvning og raffinering av metodikken før randomiserte studier der man sammenlikner metoden med etablerte behandlingsmetoder.
Figur 2 Observert dødelighet etter bypasskirurgi ved et amerikansk sykehus de siste 21 år samt estimert dødelighet samme periode basert på dagens preoperative risikoberegning. Etter Hartz og medarbeidere (20 )
Metoder for å unngå placebo som feilkilde
Det er ikke er mulig å forhindre at placeboeffekt er en feilkilde i kliniske studier der man evaluerer effekten av kirurgiske prosedyrer. Følgende forhold bør tas hensyn til for å minimalisere problemet.
Nøytral informasjon til pasienter som deltar i kliniske studier
Pasientens forventning til behandlingen vil ha stor betydning for grad av placeboeffekt som utløses. Beecher (21) observerte at klinisk suksessrate var betydelig høyere i studier utført av personer som hadde gitt utrykk for entusiasme for metoden i forhold til studier hvor behandler hadde gitt uttrykk for skepsis. Dette ble oppfattet som et uttrykk for forskjell i grad av forventning hos inkluderte pasienter (21). Det er klart at mange som driver klinisk forskning, er entusiaster av legning, noe som vil påvirke den forventning som pasientene har til behandlingen. I kliniske studier hvor placeboeffekten er et problem som feilkilde, er det således viktig å gi så saklig og nøytral informasjon som mulig.
Adekvat blinding
Det er ikke alltid mulig å unngå at pasient og oppfølgende kliniker skjønner eller blir informert om hva slags behandling som er blitt gitt, men mulighetene er kanskje større enn man skulle tro. Tradisjonell åpen galleveiskirurgi ble erstattet av laparoskopisk kirurgi i løpet av noen få år etter 1990 fordi man antok at laparoskopisk kolecystektomi førte til mindre kirurgisk traume, kortere rekonvalesens og sykmelding.
Majeed og medarbeidere publiserte i 1996 resultater fra en studie av 200 pasienter som etter innledning av narkose ble randomisert til laparoskopisk eller tradisjonell åpen kolecystektomi (22). Etter inngrepets avslutning ble buken tildekket slik at verken pasient eller de som fulgte pasienten visste utfallet av randomiseringen. Operasjonstiden var signifikant lengre i gruppen som ble operert laparoskopisk i forhold til gruppen med åpen kolecystectomi, mens ingen forskjell ble observert i forekomsten av kirurgiske komplikasjoner, liggetid eller sykmeldingstid. Det var noe mer bruk av smertestillende medisiner etter åpen kirurgi, mens bruk av kvalmestillende medikamenter var større etter laparoskopisk kirurgi. Det ble videre vist at nivået av flere stresshormoner, som indikator på grad av kirurgisk traume, ikke var forskjellig. Resultatene, og tolkingen av disse, har vært meget omdiskutert, men studien demonstrerer muligheten til å gjennomføre evaluering av kirurgiske metoder med adekvat blinding trass i forskjellig kirurgisk tilgang.
Korrigere for forventet placeboeffekt
I 1955 utførte Beecher en metaanalyse av 15 studier med 1 082 pasienter hvor effekt av placeboterapi ved forskjellige lidelser ble evaluert (23). Han påviste at placeboeffekten var relativt forutsigbar, med en observert klinisk bedring på 35 ± 2 % i de aktuelle studier. Ved studier hvor smerte ble evaluert, fant man en smertestillende effekt av placebomedikasjon som tilsvarte omtrent halve effekten av det som forventes etter en standarddose morfin. Dette har av noen vært brukt til å korrigere observert smerte etter behandling med nye metoder hvor man har antatt at behandlingen ville utløse maksimal placeboeffekt.
I figur 3 er smerteforløpet etter åpen versus laparoskopisk galleveiskirurgi registrert. Det fremkommer her en signifikant forskjell mellom gruppene. Dersom man antar at laparoskopisk kirurgi, med den aura av høyteknologisk medisin den representerer, vil fremkalle atskillig mer placeboeffekt enn tradisjonell, gammeldags åpen galleveiskirurgi, kan man estimere forventet opplevd smerte ut fra det som observeres etter tradisjonell åpen kirurgi og sammenlikne denne med det som observeres etter laparoskopisk kirurgi. Man finner da ingen overbevisende forskjell.
Figur 3 Postoperativ smerte evaluert med VAS (visuell analog skala) etter åpen og laparoskopisk kolecystektomi. Den stiplede linjen representer forventet observert smerte etter laparoskopisk kolecystektomi dersom man forventer 30 % placeboeffekt i forhold til åpen kolecystektomi. Etter Troidl (3 )
Bruk av placebokirurgi
Mange har hevdet at Hippokrates’ ed ikke er forenlig med bruk av placebokirurgi eller ”narreoperasjoner”, og at det ikke er etisk forsvarlig å utsette pasienter for faren for komplikasjoner etter anestesi og kirurgi så lenge de ikke kan forvente nytte av inngrepet. En del kirurgiske behandlingsmetoder har vært forlatt etter hvert som man har fått en mer inngående forståelse av sykdommens patofysiologi. Total kolektomi ved epilepsi, fjerning av binyrer ved hypertensjon og laparatomi ved tuberkuløs peritonitt (21) er eksempler på behandlingsmetoder hvor det utvilsomt ville vært en lykke for pasienten å ha blitt randomisert til en eventuell kontrollgruppe.
I USA opplever man nå en opprivende debatt i massemediene og fagpressen etter at det ble gitt tillatelse til å gjennomføre en studie hvor man skal evaluere effekten av implantasjon av dopaminproduserende føtale celler hos pasienter med Parkinsons sykdom. 36 pasienter er planlagt operert i narkose med kraniotomi, hvorpå halvparten skal randomiseres til implantasjon av dopaminproduserende celler. Alle pasientene skal behandles med lavdose ciklosporin i seks måneder etter inngrepet (24). Det er videre utført studier hvor man har observert betydelig effekt etter ”narreatroskopi” ved gonartrose (25) og ved ”narrekirurgi” ved Ménières sykdom (26).
Ved Haukeland Sykehus foregår det i samarbeid med Ullevål sykehus en studie der man evaluerer effekten av perkutan myokardial laserbehandling ved angina pectoris. Transmyokardial laserbehandling ved angina pectoris ble for første gang brukt i 1983. Resultater fra eksperimentelle og kliniske studier tyder ikke på bedring av myokardperfusjon og -funksjon, og 30-dagersmortaliteten etter transmyokardial laserbehandling er rapportert til å være opptil 20 %. Ingen randomiserte studier var gjennomført da metoden ble akseptert av Food and Drug Administration (27). Det har vært hevdet at symptomatisk bedring ved denne metoden i stor grad skyldes placeboeffekt, noe som er vanskelig å dokumentere. Laserstudien ved Haukeland Sykehus og Ullevål sykehus er dobbeltblindet – pasientene ble etter kateterisering av venstre ventrikkel randomisert til laserbehandling eller ikke. Dette er således en av de første studiene som gjør det mulig å evaluere grad av placeboeffekt etter laserbehandling av myokard.
