Behandlingen av primær hyperparatyreoidisme (PHPT) er kirurgisk. Man tilstreber å identifisere alle parathyreoideakjertlene under operasjonen. Det hyperfungerende adenom eller del av de hyperplastiske kjertler fjernes på grunnlag av alle kjertlenes størrelse og utseende. Kjertlene har varierende anatomisk lokalisasjon, størrelse og utseende, og disseksjon kan derfor være møysommelig og til dels tidkrevende (1). På bakgrunn av dette har man søkt å påvise hyperfungerende kjertler preoperativt ved bildefremstillinger som parathyreoideascintigrafi, ultralydundersøkelse, CT og MR (2, 3). Peroperativ måling av parathyreoideahormon (s-PTH) og bruk av radioaktivitetssøkende gammaprobe er også benyttet. Imidlertid har bruken av disse teknikker ved primæroperasjon vært omdiskutert fordi treffsikkerheten er for lav, noe som i neste omgang vil kunne føre til økt antall reoperasjoner (4 – 6). Man har gått inn for å reservere preoperative lokaliseringsteknikker til de få og krevende reoperasjoner (7, 8). Grunnen til dette er blant annet at suksessraten ved primærkirurgi allerede er høy, og det har vært usikkert om den vil bli bedret ved preoperativ lokalisering (2, 7, 9). På den annen side har preoperativ identifikasjon vært anbefalt av andre fordi det muliggjør en begrenset operasjon, som kan gjøres dagkirurgisk og i lokalanestesi – til beste for pasienten (2, 10 – 12). Påvisningsteknikker kan også gi informasjon om uvanlige lokalisasjoner og/eller muligheten for hyperplasi eller tokjertelsykdom. Derfor kan preoperativ scintigrafi muligens føre til redusert antall reoperasjoner (13). Dette er imidlertid ikke vist i studier.
Denne undersøkelsen har tatt sikte på å måle prediktiv verdi og sensitivitet for preoperativ parathyreoideascintigrafi med99m Tc-2-metoksi-isobutylisonitril (MIBI) for lokalisering av hyperfungerende adenom ved primær hyperparatyreoidisme. Vi vil diskutere muligheten for mer begrenset kirurgi ved tilstanden. Vi har også villet foreta en sammenlikning av våre operasjonstall med landet for øvrig.
Materiale
Fra januar 1995 til mai 2000 ble 84 pasienter operert for primær hyperparatyreoidisme ved kirurgisk avdeling, Nordland Sentralsykehus. Diagnosen ble stilt ved gjentatte albuminkorrigerte målinger av s-Ca-nivå over 2,55 mmol/l og ofte kontrollert med ionisert p-Ca (> 1,32 mmol/l) og med måling av parathyreoideahormon i serum (referanseområde for aldersgruppen 20 – 50 år: 1,1 – 6,8 pmol/l; over 50 år: 1,1 – 7,5 pmol/l). I alt 83 pasienter gjennomgikk preoperativ parathyreoideascintigrafi. Indikasjonen for operativt tiltak har tidligere vært diagnose basert på hyperkalsemi uten annen grunn enn økt nivå av parathyreoideahormon, men fra og med høsten 1996 ble indikasjonsstillingen skjerpet, i tråd med diskusjoner i det norske fagmiljøet (14). Symptomgivende hyperparatyreoidisme er fremdeles operasjonsindikasjon. I fravær av symptomer ble operasjonsindikasjon bestemt på grunnlag av s-Ca-nivå relatert til alder. For pasienter under 60 år forelå operasjonsindikasjon ved s-Ca > 2,55 mmol/l, for aldersgruppen 60 – 75 år: s-Ca > 2,75 mmol/l og for aldersgruppen over 75 år: s-Ca > 2,85 mmol/l.
Av 84 pasienter ble 74 operert med krav om identifikasjon av alle fire kjertler. Begrenset kirurgi ble gjort for fire pasienter, der man bare fjernet patologisk kjertel. Fire pasienter ble ikke korrekt operert, da man ikke fulgte avdelingens politikk eller standard for disseksjon av parathyreoideakjertlene og fjerning av patologiske kjertler. To av disse er senere reoperert med funn tilsvarende preoperativt scintigrafifunn. En pasient fikk utført omfattende halsdisseksjon med funn av fire normalt store kjertler, men uten funn av patologiske kjertler, men likevel med normokalsemi som endepunkt. En pasient fikk utført tetrofosminscintigrafi. Disse siste seks pasientene inngår derfor ikke i vurderingen av treffsikkerhet for preoperativ scintigrafi. For 78 pasienter har vi således endelig histologisk diagnose som vurderes mot operasjonsfunn og preoperative scintigrafifunn. Dette utgjør materialet for scintigrafievalueringen.
I årene 1990 – 94 ble det gjennomsnittlig operert 18 pasienter per år ved Nordland Sentralsykehus. I 1995 ble 21 pasienter operert. De siste fire år ble det i gjennomsnitt operert 14 per år.
Metode
Resultatene av parathyreoideascintigrafi ble prospektivt registrert sammen med operasjonsbeskrivelsene. Disse ble sammenliknet retrospektivt med journalopplysninger om indikasjoner, blodverdier og patologibesvarelser.
Operasjonsmetode
Vi har dissekert frem alle fire kjertler og begynte disseksjonen der den preoperative scintigrafiangivelsen viste økt opptak. Vi har også brukt peroperative frysesnitt. Hvis en kjertel ble funnet å være klart forstørret og to andre kjertler var små eller normalt store, ble det noen ganger renonsert på kravet om identifikasjon av den fjerde kjertelen dersom den ikke enkelt lot seg identifisere. Ved hyperplastiske kjertler ble tre til tre og en halv kjertel fjernet, avhengig av den minste kjertelens størrelse. Pasientene ble fulgt med målinger av s-Ca- og s-fosfatverdier postoperativt og utskrevet ved stigende s-Ca-verdier eller normokalsemi etter en periode med hypokalsemi. Mål for suksess var normalisering av s-Ca-nivå.
Scintigrafiundersøkelse
For alle pasienter ble parathyreoideascintigrafi komplementert med thyreoideascintigrafi. Som radiofarmasøytisk preparat ble henholdsvis99m Tc-2-metoksi-isobutylisonitril (Mibi; Cardiolite, DuPont Pharmaceutical Limited, Hertfordshire, Storbritannia) og99m Tc-perteknetat benyttet. Enhodet gammakamera av type Sophy DSX (SMV International, Bue, Frankrike) med kollimator av typen ”low energy general purpose” ble brukt til begge undersøkelser. Det ble tatt statiske bilder av hals og thorax forfra, med bildetakingstid ti minutter. Parathyreoideascintigrafi ble utført først, med bildetaking henholdsvis ti minutter og to timer etter intravenøs injeksjon av 850 MBq99m Tc-MIBI. Thyreoideascintigrafi ble gjort samme dag, en til tre timer etter avsluttet parathyreoideascintigrafi. Bildetakingen ble påbegynt ca. 15 minutter etter intravenøs injeksjon av 200 MBq99m Tc-perteknetat. Bildene ble vurdert på skjerm med mulighet for fargemanipulering og kontrastjustering. Sykehistorie og problemstilling var kjent for legen som tolket og beskrev bildene. Eksempel på bildediagnostikk er vist i figur 1.
Figur 1 99m Tc-MIBI-scintigrafi hos en 32 år gammel kvinne med moderat hyperparatyreoidisme. a) Ti minutter etter doseinjeksjon: Godt opptak i thyreoidea og i et område ved nedre pol av venstre lapp. b) To timer etter doseinjeksjon: Tydelig retensjon av aktivitet i området kaudalt for nedre pol av venstre thyreoidealapp. Ved operasjon ble det her funnet et 2 ⋅ 1 cm stort parathyreoideaadenom
Resultater
Av 84 pasienter var det 69 kvinner i alderen 33 – 85 år, med middelverdi 64 år. Det var 15 menn i alderen 27 – 83 år, med middelverdi 55 år. Journalførte symptomer forelå hos 80 % av pasientene: 55 % hadde depresjon, tretthet, treghet eller mer diffuse psykiske plager, 25 % hadde muskel-, ledd- og skjelettsmerter, 19 % hadde nyresteinssykdom og 15 % hadde hypertensjon.
Preoperative s-Ca-verdier varierte mellom 2,51 og 3,79 mmol/l med middelverdi 2,87 mmol/l. Serumverdier av parathyreoideahormon lå mellom 6,7 og 81 pmol/l, med middelverdi 16,6 pmol/l. Laveste postoperative s-Ca-nivå varierte fra 1,50 mmol/l til 2,33 mmol/l, med middelverdi 1,99 mmol/l. Alle pasienter som ble korrekt operert, har senere vært normokalsemiske ved kontroller, bortsett fra én med relativ hypokalsemi. Denne pasienten hadde hyperplasi og fikk en halv kjertel bevart in situ, men utviklet hypokalsemi. Det ble senere utført autotransplantasjon, uten heving av hypokalsemien. Det er ingen operativ mortalitet i materialet og ingen rekurrenspareser.
Av i alt 79 pasienter med histologisk diagnose viste 70 (88,6 %) solitært adenom, tre (3,8 %) tokjertelsykdom (dobbelt adenom) og seks (7,6 %) hadde hyperplasi.
For de 70 pasientene med operativt funn av solitært adenom viste preoperativ scintigrafi i 61 tilfeller riktig lokalisasjon, i ett tilfelle lokalisasjon på gal side av halsen. Åtte scintigrafiundersøkelser var uten sikkert funn.
Dobbeltadenomene ble i to tilfeller preoperativt tolket scintigrafisk som ett opptak. I begge tilfeller var det likevel samsvar mellom scintigrafifunn og lokalisasjon av ett av de to foreliggende adenomer. I det tredje tilfellet av dobbeltadenom ble99m Tc-tetrofosmin benyttet preoperativt, og svaret var her usikkert.
Blant hyperplasitilfellene ble det scintigrafisk funnet et tilfelle med ett opptak, mens de resterende fem ikke gav sikre funn på scintigrafibildene.
Av 78 scintigrafiundersøkte pasienter ble 65 angitt å ha ett fokalt opptak preoperativt. For de resterende 13 var det negative funn ved scintigrafi. For disse 13 ble det operativt funnet åtte tilfeller med solitært adenom og fem med hyperplasi.
Positiv prediktiv verdi for enkjertelsykdom med rett lokalisering var 93,8 % ( ± 6,0 %, 95 % konfidensintervall). Sensitiviteten for solitært adenom på rett side var 87,1 % ( ± 8,0 %, 95 % konfidensintervall), spesifisiteten for enkjertelsykdom (en falskt positiv av seks hyperplasier) var 83,3 % ( ± 42,8 %, 95 % konfidensintervall). Treffsikkerheten for scintigrafi er vist i tabell 1.
Tabell 1 Resultat av preoperativ parathyreoideascintigrafi relatert til operasjonsfunn hos 78 pasienter med primær hyperparatyreoidisme
Operasjonsfunn
Scintigrafifunn
Solitært ademon, rett side
Solitært adenom gal side, dobbelt adenom eller hyperplasi
Sum
Ett fokalt opptak
61
4
65
Intet sikkert funn
8
5
13
Sum
69
9
78
I 1995 ble 21 personer i en befolkning på 240 000 innbyggere operert for primær hyperparatyreoidisme, noe som tilsvarer 11/100 000 per år av den voksne befolkning. Gjennomsnittlig operasjonsfrekvens ved Nordland Sentralsykehus over ti år er 9/100 000 i den voksne befolkning. Pasienter fra Nordland som ble operert ved Regionsykehuset i Tromsø, er da ikke regnet med. Befolkningen i Nordland utgjør 5,4 % av Norges befolkning.
Diskusjon
Diagnose og operasjonsfrekvens
Det er anslått at det i gjennomsnitt opereres fire per 100 000 voksne i Norge (15, 16), men at den faktiske insidens av primær hyperparatyreoidisme kan ligge så høyt som 20 – 30/100 000 (17). Forholdet mellom underdiagnostisering og graden av underbehandling diskuteres (16). I og med at pasienter med asymptomatiske tilstander med marginalt forhøyede verdier ikke sikkert har fordel av operativt tiltak, er ikke graden av underbehandling like stor som graden av underdiagnostisering. I norsk sammenheng har Nordland Sentralsykehus et høyt pasientvolum, med erfaring fra over 15 – 20 operasjoner i året i 1990-årene. Operasjonsfrekvensen per 100 000 innbyggere er over dobbelt så høy som landsgjennomsnittet. Sykehus i Nordland har i tillegg valgt å sende en del pasienter til Regionsykehuset i Tromsø for behandling. I 1998 ble fem pasienter og i 1999 hele 15 pasienter fra Nordland behandlet ved Regionsykehuset i Tromsø ifølge Norsk pasientregister. Antall behandlede vil da i Nordland være 16/100 000 av den voksne befolkning. Dette er fremdeles under antatt insidens, men betydelig over operasjonsfrekvensen på landsbasis. Vi har ikke noen sikker forklaring på denne forskjellen. Nordland har en betydelig fylkesomfattende integrering av laboratorieservice, med utstrakt kommentering av prøveresultatene med råd om kontrollanalyser og supplerende analyser. Det gis også råd om analysevalg ved ulike kliniske problemstillinger til sykehus og primærleger. Denne økte oppmerksomheten rundt mulig hyperkalsemi tror vi har bidratt til den høye frekvensen av diagnostisert hyperparatyreoidisme.
Preoperativ scintigrafi
Primær hyperparatyreoidisme skyldes i nærmere 90 % av tilfellene solitært adenom, de resterende flerkjertelsykdom. Årsaksfordelingen i vårt materiale er lik funn fra andre undersøkelser (15, 18). Det er den høye positive prediktive verdi for solitært adenom riktig lokalisert som har betydning for en diskusjon om kirurgiske behandlingsstrategier, under den forutsetning at sensitiviteten er tilstrekkelig høy til å fange opp de fleste med enkjertelsykdom. Vi har høy positiv prediktiv verdi med høy nok sensitivitet. Slike funn er også gjort av andre (4, 5, 19 – 21), men det finnes undersøkelser som viser for lav sensitivitet (7). Falskt negative funn ved solitære adenomer var vanligst de to første årene under innføringsfasen av scintigrafi. Imidlertid viste alle scintigrafifunn med ett fokalt opptak de tre siste årene operativt å være solitært adenom på rett angitt sted. Dette kan indikere at det en viss læringskurve for scintigrafiundersøkelsen.
Ensidig disseksjon?
Solitært adenom forelå i nærmere 90 % av tilfellene i vårt materiale. Dersom vi hadde operert ensidig på bakgrunn av preoperativ scintigrafisk lokalisasjon av ett opptak, hadde vi måttet reoperere én av 65 pasienter. Denne pasienten hadde tokjertelsykdom med én patologisk kjertel på hver side. Man kunne da ha operert noen få dager senere på bakgrunn av manglende reaktivt fall i s-Ca-nivå. Den andre pasienten med tokjertelsykdom hadde begge de forstørrede kjertler på samme side. Ved ensidig operasjon løper man således teoretisk risikoen å overse en bilateral flerkjertelsykdom. I ett tilfelle ville man ikke ha funnet forstørret kjertel på angitt sted, og ville da ha måttet utvide operasjonen til motsatt side. Et slik resonnement er også gjort av Hindie og medarbeidere (2), som da fant 1 % feilslag ved en slik strategi for operasjon.
I flere studier tar man til orde for et begrenset inngrep (5, 19, 20, 22). Imidlertid er det ulike former for begrenset inngrep etter preoperative lokaliseringsundersøkelser. Fra Vestfold Sentralsykehus er det nylig publisert et materiale hvor 90 % av pasientene ble normokalsemiske etter begrenset disseksjon til man hadde funnet én patologisk kjertel og én normal på samme side (15). Rikshospitalet bruker begrenset disseksjon støttet av radioaktivitetssøkende gammaprobe, og de anbefaler preoperativ scintigrafi også for om mulig å redusere antallet reoperasjoner (23). Gjennom små incisjoner (2 cm) kan inngrepet ytterligere begrenses til kun fjerning av adenomet med godt resultat (3). Det er også mulig å fjerne adenomet ved fiberoptisk visualisering gjennom trokarer med arbeidskanaler (23, 24). Imidlertid er det undersøkelser som ikke viser samme suksess (22). Vi valgte ikke å gå inn for begrenset kirurgi før vår egen treffsikkerhet med scintigrafi var vurdert. Vårt materiale er stort i forhold til mange publikasjoner, og vi mener våre resultater med vår scintigrafiundersøkelse kan tillate, under visse forutsetninger, begrenset kirurgi i de tilfeller der det er ett tydelig opptak.
Usikker eller negativ scintigrafi vil uansett kreve full disseksjon av alle kjertler, og muligheten for flerkjertelsykdom må overveies.
Man ville forvente kortere operasjonstid ved preoperativ lokalisering fordi man da kan starte en mer målrettet disseksjon på angitt sted. Imidlertid har man ikke funnet signifikant reduksjon i operasjonstid (6). Operasjonstiden vil høyst sannsynlig gå ned ved kun ensidig disseksjon. Vår erfaring er likevel at målrettet disseksjon etter preoperativ scintigrafi veiledet gjennom frysesnittbekreftelse kan hindre oss i å komme inn i de faser av operativ optimisme, resignasjon, desperasjon og fatamorganaopplevelser som levende er beskrevet av Rothmund (1).
Det hevdes at scintigrafi bør kombineres med ultralyd undersøkelse, CT eller MR (16), men det er også mulig å optimalisere bildediagnostiseringen av patologiske tilstander ved bruk av bildesubstraksjon og ev. bruk av to ulike radionukleotider (99m TcMIBI og123 I). Vi tror imidlertid at vår dobbeltfaseteknikk gir like gode resultater. Nyere arbeider anbefaler da også parathyreoideascintigrafi supplert med thyreoideascintigrafi (25, 26).
Det ble ikke tatt scintigrafibilder i sagittalplanet. Dette kunne vært til hjelp for å bedre treffsikkerheten når det gjelder diskrimineringen mellom mulig øvre og nedre forstørret parathyreoideakjertel. Imidlertid tilsier ikke erfaring at dette vil bety så mye, all den tid det er store variasjoner i anatomiske lokalisasjoner for øvre og nedre kjertel. Flere av de preoperative funn har vist beliggenhet ved nedre thyreoideapol. Disseksjonen har vist at det var den øvre kjertel som i sin vandring har ligget nedad og bak den nedre normalt store parathyreoidea. Scintigrafiangivelsen har da vært til hjelp når disseksjonen har vist en normal stor nedre parathyreoideakjertel på angitt sted for forstørret kjertel. Bilder i sagittalplan kan derfor være av betydning der man ønsker å benytte endoskopisk kirurgi. Imidlertid bør man i slike tilfeller sikre seg mot mulig flerkjertelsykdom ved å måle intraoperativt fall av parathyreoideahormonnivå i serum.
I ett tilfelle ble også en intratyreoidal kjertel funnet på bakgrunn av scintigrafifunn hvor man etter iherdig leting til slutt undersøkte en liten ujevnhet i selve thyreoideakjertelen tilsvarende preoperativt funn. Materialet vårt er likevel for lite til å kunne si om preoperativ scintigrafi ved bilateral identifikasjon av alle kjertler bedrer det samlede kliniske resultatet. Antallet reoperasjoner på grunn av mislykket primæroperasjon kan ikke utelukkes å bli redusert ved bruk av preoperativ scintigrafi (13).
Det synes å være operasjonstekniske fordeler ved preoperativ scintigrafi når man utfører bilateral halsdisseksjon. Likevel synes ikke disse fordelene å være avgjørende for et godt resultat. Det hele forutsetter uansett en erfaren parathyreoideakirurg. Preoperativ scintigrafi kan tvert imot være villedende for den uerfarne kirurg, og normale kjertler kan mistolkes som patologi på angitt sted og fjernes. Erfaring får man først og fremst ved bilateral disseksjon og operasjoner for hyperplasi, og det er dette man trenger når scintigrafien er negativ eller falskt positiv, ved vanskelige lokalisasjoner og ved flerkjertelsykdom (27).
