Psykiatriske og kognitive aspekter ved hypotyreose

Kognitiv dysfunksjon

De vanligste kognitive symptomer ved hypotyreose er konsentrasjonsproblemer, svekket innlæring og korttidshukommelse, vansker med komplekse problemstillinger og forsinket tanke- og talefunksjon (2, 3). Psykologisk testing av hypotyreosepasienter dokumenterte allerede fra 1960-årene kognitiv svikt og bedring med tyroksinbehandling (4). En studie viste signifikant lavere resultat på seks av 15 standardiserte nevropsykologiske tester: visuell-romlig funksjon, hukommelse, læring, ordflyt og ordproduksjon, oppmerksomhet og på Mini Mental State Exam (5). En annen studie viste nedsatt hukommelse hos latent hypotyreote (6), med bedring etter tyroksinbehandling (7). I en tredje studie angav 65 % av latent hypotyreote og 53 % av klinisk hypotyreote problem med korttidshukommelse (8). I en amerikansk helseundersøkelse fant man fire ganger høyere forekomst av demens hos personer over 64 år med forhøyet TSH-verdi (>5,5 mE/l) (9).

Depresjon

Hypotyreose og depresjon har flere fellessymptomer: nedsatt appetitt og libido, dysfori, vektøkning, forstoppelse, økt søvnbehov, tap av interesse/glede/nytelse, tretthet og kognitiv dysfunksjon (10). Mange studier har vist sammenheng mellom hypotyreose og stemningslidelser (11). Hos pasienter med raskt svingende bipolar sykdom, hvorav 85 % er kvinner, er det funnet klinisk hypotyreose hos 23 % og latent hypotyreose hos ytterligere 27 % (12). I to studier av hypotyreosepasienter fant man depresjon ved diagnosetidspunkt hos ca. 40 % (13, 14). Blant pasienter med latent hypotyreose angis en livstidsprevalens for markert depresjon hos voksne (ikke eldre) på 56 %, sammenliknet med 20 % hos eutyreote (15). Tilsvarende livstidsprevalens blant pasienter over 64 år er 75 %, mot 18 % i kontrollgruppen (11). En studie viste nedsatt sentral serotoninaktivitet hos hypotyreote og depresjonsdybde korrelert med TSH-verdier (13).

En hypotese er at hypotyreose forårsaker eller disponerer for psykisk sykdom, spesielt depresjon (13). Det er også lansert en hypotese om at depresjon forårsaker eller disponerer for autoimmun hypotyreose, med virkningsmekanisme via stress, frigjøring av kortisol og hemming av T-cellefunksjon (16). En hypotese for forståelse av depresjon er at hypotyreose i sentralnervesystemet foreligger samtidig med en systemisk eutyreot tilstand (10).

Det er vist at ca. 25 % av klinisk deprimerte pasienter ikke har nytte av trisykliske antidepressiver. Adjuvant substitusjon med trijodtyronin og tyroksin er forsøkt. Trijodtyronin gir best resultat: I en oversiktsartikkel oppgis bedring hos 25 – 90 % av pasientene når trijodtyronin ble gitt samtidig med et trisyklisk antidepressivum (17), men studiene er relativt små og ikke placebokontrollerte. Ved raskt svingende bipolar sykdom er tyroksin effektivt (10). Det er ikke gjennomført kontrollerte studier av trijodtyronin brukt adjuvant ved manglende selektiv serotoninreopptakshemmerrespons, men pasienthistorier med positive resultater er publisert (18).

Annen psykisk sykdom

Myksødem er en meget sjelden, alvorlig hypotyreosetilstand hvor hypotyroid psykose kan fremstå i et bilde av depresjon, agitasjon, angst, mistenksomhet, hyperaktivitet, hørsels- og synshallusinasjoner (2). I familier med thyreoideahormonresistens er det funnet forhøyet forekomst av Attention Deficit/Hyperactivity Disorder som bedres med trijodtyronin (19). En studie av latent hypotyreote pasienter viste signifikant økte verdier for angst, hysteri og tvangstanker (6) og bedring på alle områder med tyroksin (7).

Reversering av plager ved tyroksinbehandling

Psykiske og kognitive plager ved hypotyreose angis å være reversible (2, 5, 7, 8, 20, 21), men irreversible psykiske (4, 14) og kognitive (3, 22) forstyrrelser er beskrevet. I en oversiktsartikkel om nevrokognitive aspekter ved hypotyreose var konklusjonen at full restitusjon til premorbid kognitiv funksjon etter hypotyreoserelatert demens er unntaket heller enn regelen (22).

Mulige patogene virkningsmekanismer

Ved thyreoideahormonmangel finner man store fysiologiske forandringer i hjernen; bl.a. fordoblet cerebrovaskulær motstand og redusert blodstrøm, oksygen- og glukoseforbruk. Det er høy konsentrasjon av thyreoideahormonreseptorer, spesielt i amygdala og hippocampus (2). Trijodtyronin fungerer kanskje både som hormon og nevrotransmitter (23). Studier viser sammenheng mellom thyreoideafunksjon og det sympatiske nervesystem. Hypotyreose gir økt noradrenalinsyntese, økt antall α -adrenerge og redusert antall β -adrenerge reseptorer (2). Trijodtyronin forsterker effekten av noradrenalin, serotonin og GABA (11).

Hypothalamus-hypofyse-thyreoidea-aksen har stor betydning for fysisk og psykisk homøostase. Studier viser at systemisk og kronisk sykdom (24), kronisk psykologisk stress (25) og kognitive prosesser/psykoterapi (26) påvirker aksens funksjon. Aksen kan være dynamisk involvert i stemningslidelsers årsakssammenheng, men representerer kanskje oftere organismens forsøk på å korrigere ubalanse (11).

Hjernens biologisk aktive hormon trijodtyronin blir med lokal autoregulering konvertert fra tyroksin av hjernens type II 5’-dejodase. Ved mangel på eller hemming av dejodasen, f.eks. på grunn av forhøyet kortisolnivå ved depresjon, kan tyroksin i stedet konverteres til ikke biologisk aktivt revers-trijodtyronin. Man har funnet økt revers-trijodtyroninnivå i cerebrospinalvæsken hos unipolart deprimerte, og mangel på transtyretin (transportprotein for tyroksin) i cerebrospinalvæsken hos resistent deprimerte (10, 11).

Materiale og metode

Seks pasienter med nyoppdaget forhøyet TSH-verdi fikk i 1999 tilbud om nærmere diagnose og oppfølging ved Thyreoideapoliklinikken ved Hormonlaboratoriet, Aker sykehus. Disse seks utgjorde alle henviste pasienter i løpet av ett år som ved henvisning ennå ikke hadde påbegynt tyroksinbehandling, og representerer i så måte et tilfeldig utvalg. Pasientene ble spurt om å delta i en undersøkelse av psykiske og somatiske plager ved hypotyreose. Skriftlig informasjon om undersøkelsen inneholdt beskjed om at de kunne trekke seg når som helst, men likevel følge kontrollopplegget ved poliklinikken. Alle seks gjennomførte undersøkelsen. En viste seg å ha en meget lett og raskt korrigert latent hypotyreose, en hadde annen sykdom som i stor grad kompliserte bildet. De resterende fire, tre kvinner og en mann i alderen 25 – 42 år utgjør de pasienthistorier som presenteres.

Pasientene ble intervjuet ved diagnosetidspunkt, etter et halvt år, to av dem også etter et år. Intervjuene inkluderte Mini Internasjonalt Neuropsykiatrisk Intervju (MINI), som er et amerikansk standardisert ”screeninginstrument” som kan indikere DSM-IV-diagnoser. Vi brukte validert norsk oversettelse (27). Rey’s Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), et nevropsykologisk testverktøy som bl.a. måler korttidshukommelse, inngikk også i intervjuene (28), samt noen egenformulerte spørsmål om symptomer og symptomutvikling.

I forbindelse med intervjuene og også etter to måneders tyroksinbehandling fylte pasientene i tillegg ut følgende standardiserte spørreskjema: Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD); en screeningmetode for angst og depresjon i pasientpopulasjoner (29) og General Health Questionnaire (GHQ-30), som måler opplevd helse og livskvalitet. GHQ kan skåres på flere måter: ”Case” angir psykisk sykdom, mens ”Likert-skåring” angir omfang av psykiske problemer og redusert livskvalitet (30).

Relevant forskningslitteratur ble fremskaffet ved søk på Medline.

Resultater

Pasient 1. 25 år gammel samboende kvinne med et åtte måneder gammelt barn. Hun hadde siden fødselen sovet uvanlig mye og likevel orket svært lite. Problemene ble forklart med at det var langt tøffere å få barn enn forventet. Hun søkte lege for magesmerter. Thyreoideaprøver viste sikker hypotyreose (TSH 34,9 mE/l) og hun fikk diagnosen post partum-tyreoiditt.

HAD-skåre indikerte angstlidelse og depresjon, MINI-skåre alvorlig depressiv episode, og GHQ-30 ble skåret langt over grenseverdi for psykisk sykdom. Hun opplevde nedsatt konsentrasjonsevne, forståelse og hukommelse. RAVLT viste redusert korttidshukommelse.

Etter to måneders tyroksinbehandling var thyreoideaverdiene normale og alle plager i bedring. Etter et halvt års behandling var hun fortsatt sliten. Hun opplevde bedret, men fortsatt nedsatt kognitiv funksjon. Ved undersøkelse av korttidshukommelsen skåret hun innenfor normalområdet. Ved GHQ-30 hadde hun fortsatt psykiske problemer og redusert livskvalitet.

Pasient 2. 30 år gammel samboende kvinne, som i et år hadde følt seg sliten og vært plaget av obstipasjon, håravfall, søvnproblemer, konsentrasjonsvansker og ustabilt humør. Thyreoideaprøver rekvirert i forbindelse med utredning av ufrivillig barnløshet viste sikker hypotyreose (TSH 66,4 mE/l), diagnose Hashimotos tyreoiditt.

MINI indikerte alvorlig depressiv episode og GHQ-30 angav psykisk sykdom. HAD-skåre lå rett under grenseverdi for angstlidelse. Hun opplevde redusert konsentrasjonsevne, men RAVLT angav god korttidshukommelse.

Med tyroksinbehandling falt TSH-verdien raskt mot normalområdet. Alle plager ble bedret unntatt korttidshukommelsen som ifølge RAVLT ble forverret. Etter tre måneder hadde hun så plagsomme bivirkninger i form av hjertebank, spesielt om natten, at dosen ble redusert. Både symptomer og thyreoideaverdier ble raskt forverret. De psykiske plagene ble opplevd som mest belastende. Tyroksindosen ble forsiktig økt. Etter ett års behandling var TSH-verdien innenfor normalområdet, og alle symptomer var bedret. Hun fungerte nå i en anstrengende jobb, men tretthet, økt hvilebehov og ”personlighetsforandring” i engstelig retning hemmet livsutfoldelsen.

Pasient 3. 42 år gammel enslig kvinne som i noen måneder gikk med influensaliknende smerter i kroppen. Hun var svært trett, hadde fått konsentrasjonsproblemer, uregelmessig menstruasjon, vektøkning på 10 kg og hadde mistet sosialt initiativ. Første legebesøk medførte ingen hjelp. Thyreoideaprøver ved nytt legebesøk viste sikker hypotyreose (TSH 75,8 mE/l), diagnose Hashimotos tyreoiditt.

GHQ-30 angav psykisk sykdom. Hun svarte negativt på spørsmål om depresjon. MINI indikerte imidlertid pågående alvorlig depressiv episode. Hun oppgav nedsatt konsentrasjon, forståelse, hukommelse og læringsevne, men RAVLT viste god hukommelse. På grunn av hjerteklaffeil ble tyroksindosen økt ekstra varsomt.

Hun opplevde sakte bedring, men psykiske problemer og muskel- og skjelettsmertene økte i tre-fire måneder før bedring. Etter et halvt års behandling var det betydelig biokjemisk normalisering, men hun var ikke eutyreot. GHQ-30 indikerte psykiske problemer og redusert livskvalitet. Hun var fortsatt sliten, hadde kognitive problemer, overvekt og ”hovenhet” i kroppen og svettet mye.

Pasient 4. 36 år gammel samboende mann, som på grunn av gulblek ansiktsfarge fikk høre at han så syk ut. En kul på halsen førte ham til lege. Man fant lett anemi, hyperkolesterolemi og sterkt forhøyet TSH-verdi (128 mE/l). Han fikk diagnosen Hashimotos tyreoiditt. Retrospektivt mente han forandringene startet flere år tidligere. Han hadde blitt lettere sliten, økt kaffeforbruket for å ”holde koken” i et krevende yrke, vært obstipert, økt i vekt og følt en diffus fjernhet i forhold til resten av verden.

Pasienten hadde ingen psykiske plager ved diagnosetidspunkt. På direkte spørsmål angav han noe muskel- og skjelettbesvær og nedsatt konsentrasjon, forståelse og hukommelse. RAVLT viste tydelig redusert korttidshukommelse.

Med tyroksinbehandling falt TSH-verdien, men han ble ikke helt eutyreot det året han ble fulgt. Han ønsket langsom doseøkning, da han allerede etter to måneder var åtte kilo lettere, kvitt de fleste plagene, men svettet mer og følte seg litt ”hyper”. Korttidshukommelsen ble sakte bedre, og lå etter et år innenfor normalområdet.

Tabell 1 viser pasientenes thyreoideaverdier og testresultater de første 6 – 12 månedene etter behandlingsstart.

Diskusjon

Alle pasientene hadde både klinisk og biokjemisk hypotyreose med klare symptomer, og pasienthistoriene illustrerer betydelige psykiske og kognitive plager ved hypotyreose. Disse plagene varierte pasientene imellom og gjennom behandlingsforløpet for den enkelte. Grad av plager samsvarte ikke med grad av avvikende TSH-verdier. Alle pasientene opplevde bedring med tyroksinbehandling, men bedringen fulgte ikke alltid blodprøveverdienes normalisering.

Pasient 1 illustrerer at psykiske og kognitive plager som debuterer i tilknytning til en belastende livssituasjon kan tolkes som ”naturlige”. Dette kan øke tiden før pasienten går til lege, og før legen tenker hypotyreose som mulig årsak til plagene. Pasient 2 viser hvordan bivirkninger kan føre til dosejustering og svingende behandlingsforløp og at hypotyreosepasienter kan oppleve at personligheten blir endret av sykdommen. Begge fenomener kan, som her, forsterke den psykiske belastningen. Pasient 3 viser at både psykiske og somatiske plager kan øke i starten av behandlingen før bedringen kommer, og at pasienter ikke nødvendigvis svarer bekreftende på spørsmål om psykiske plager. Pasient 4 er eksempel på påfallende god funksjon med tresifret TSH-verdi. Sykdomsutviklingen skjedde så sakte at tidfesting av debut ble vanskelig. God funksjon kan skyldes fysiologiske kompensasjonsmekanismer som innvirker på opplevelsen av tyroksinbehandlingen. Pasient 4 ble symptomfri lenge før han var biokjemisk eutyreot, og nye plager, vanlige ved hypertyreose, førte til vegring mot rask biokjemisk normalisering.

Pasientene er hentet fra en liten pilotstudie og er ikke nødvendigvis representative, men de psykiske og kognitive plager som illustreres er ifølge litteraturen vanlige ved hypotyreose. Litteraturen gir mangelfull beskrivelse av nøyaktig forekomst. Det finnes en god forløpsstudie av psykiske og kognitive symptomer under tyroksinbehandling ved latent hypotyreose (20). Tilsvarende studier, helst over flere år, blant pasienter behandlet for manifest hypotyreose savnes.

Depresjonsdiagnosen representerer et metodeproblem. HAD identifiserer færre depresjoner enn MINI og GHQ. Betyr det at HAD har lav sensitivitet i denne pasientgruppen, eller kan andre tester tenkes å overdiagnostistere depresjon i hypotyreosepopulasjoner?

I forløpsstudier av kognitiv funksjon må flere nevropsykologiske tester benyttes. Våre fire pasienter opplevde alle nedsatt hukommelse, mens RAVLT indikerte dysfunksjon hos to. Testen viser lav sensitivitet for identifisering av redusert hukommelse ved diagnosetidspunkt, men gir et godt bilde av utviklingen hos den enkelte i behandlingsforløpet.

Teori som peker mot mulig lokal hypotyreose i sentralnervesystemet og mulig lokal trijodtyroninmangel i hjernen, er interessant. Selv om hjernen normalt foretrekker tyroksin, kan den ved dejodase- og/eller transtyretinmangel være avhengig av sirkulerende trijodtyronin. Det er rapportert bedre nevropsykologisk funksjon ved kombinasjonsbehandling enn med tyroksin alene (31). Studien har imidlertid mangler. Til tross for stor internasjonal interesse foreligger ingen god randomisert, kontrollert studie av nytten ved kombinasjonsbehandling med tyroksin og trijodtyronin.

I hvor stor grad psykiske og kognitive plager reverseres ved tyroksinbehandling er usikkert (3, 14, 22). Våre pasienter oppnådde betydelig, om enn for noen langsom, bedring. Tre pasienter opplevde ikke å bli kognitivt ”som før” i løpet av oppfølgingstiden. Klinisk erfaring indikerer at lengre tid med suboptimalt thyreoideahormonnivå kan gjøre reversering av plagene vanskeligere. Tidlig diagnose og start på tyroksinbehandling kan trolig forebygge irreversibel kognitiv svikt. Dette forsterker behovet for årvåkenhet på et område preget av diffuse, varierte og kamuflerte debutsymptomer.

Konklusjon

Psykiske og kognitive plager forekommer ofte ved klinisk og latent hypotyreose og bør håndteres aktivt. Deprimerte pasienter bør følges aktivt, evtentuelt med psykiatriske behandlingstiltak som ved annen klinisk depresjon. Pasienter som angir kognitiv svikt bør følges, eventuelt med RAVLT, som finnes i flere versjoner for gjentatt testing. Det kan være aktuelt å forsøke kombinasjon av tyroksin og trijodtyronin ved hypotyreosetilstander med psykiske og/eller kognitive symptomer, når tilfredsstillende bedring ikke skjer ved optimalisert tyroksinbehandling.

Det er umulig ved diagnosetidspunkt å nøyaktig forutsi behandlingsrespons og videre symptomforløp for den enkelte pasient.