Dosering av legemidler til gamle

Eksempler på farmakodynamiske forhold

Blodtrykksreguleringen, herunder baroreseptorrefleksen, svekkes både i presisjon og tempo med økende alder. Dette medfører at alle legemidler som senker blodtrykket har økt tilbøyelighet til å gi ortostatisk hypotensjon, ustøhet, falltendens og synkopetendens hos eldre.

Acetylkolin og dopamin er viktige nevrotransmittere, og for begge reduseres hjernens innhold med alderen. Acetylkolin har blant annet betydning for hukommelse og læring, mens dopaminerge nevroner er implisert i motorisk kontroll. Gamle vil derfor lettere enn yngre få utløst kognitive bivirkninger ved tilførsel av legemidler med antikolinerg effekt (f.eks. trisykliske antidepressiver, høydosenevroleptika og visse antihistaminer) og parkinsonistiske bivirkninger ved tilførsel av antidopaminerge legemidler (f.eks. lavdosenevroleptika og metoklopramid).

Effekten av fysiologiske aldersforandringer vil kunne forsterkes av patologiske tilstander som forekommer hyppig i høy alder. Eksempler kan være aortastenose, som medfører forsterket blodtrykksfall ved tilførsel av angiotensinkonvertasehemmere (ACE-hemmere), iskemisk skade på AV-knuten, som fører til symptomgivende AV-blokk ved bruk av betablokker eller digitalis, og hypertensiv nyreskade, som kan gi manifest nyresvikt ved inntak av ACE-hemmer eller spironolakton. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) reduserer glomerulær blodstrøm og kan gi økt tendens til væskeretensjon hos pasienter der nyrenes og/eller hjertets reservekapasitet er svekket. Dette gjelder også de nylig markedsførte hemmerne av cyklooksygenase-2 (COX-2-hemmere) (2).

Polyfarmasi medfører økt fare for interaksjoner. De vanligste interaksjonene er av farmakodynamisk natur og oppstår fordi man gir flere legemidler med samme effekt på målorganet uten å redusere dosene, f.eks. ACE-hemmer i kombinasjon med kaliumsparende diuretika eller flere typer sederende legemidler samtidig.

Eksempler på farmakokinetiske forhold

Hos de fleste reduseres kroppsmassen fra 70 – 75-årsalderen, og ved kronisk sykdom og underernæring kan vekttapet bli betydelig. Ved medisinering av gamle er det derfor oftere nødvendig å dosere ut fra kroppsvekt enn ved medisinering av yngre voksne.

Enteral absorpsjon av legemidler synes relativt upåvirket av alder, men omsetningshastigheten i leveren går ned (1). Dette er bl.a. av betydning for legemidler med stor grad av metabolisme ved første passasje gjennom portvenesystemet og leveren, slik som propranolol og labetalol.

Konsentrasjonen av albumin i serum reduseres med økende alder, og kan bli sterkt redusert ved malnutrisjon og kronisk sykdom. Dette medfører en større fri fraksjon av høygradig albuminbundne legemidler, f.eks. digitoksin. Overdosering kan da foreligge selv om serumkonsentrasjonen av legemidlet er innenfor anbefalt terapiområde.

Aldersbetinget reduksjon i nyrefunksjonen medfører forsinket eliminasjon av legemidler som skilles ut renalt. Viktige eksempler er nitrofurantoin, atenolol, litium, aminoglykosider og digoksin. Hos eldre med redusert muskelmasse gir kreatininkonsentrasjonen i serum et dårlig bilde av nyrefunksjonen. Man kan få et brukbart inntrykk av glomerulær funksjon ved å regne ut kreatininclearance etter følgende formel, som gjelder for menn:

Kreatininclearance hos kvinner er ca. 15 % lavere. Ved beregnet kreatininclearance lavere enn 50 ml/min må man ofte vurdere dosereduksjon (1).

Diskusjon

De interindividuelle ulikhetene øker med alderen, og risikoen for problematiske bivirkninger er forskjellig. I tabell 1 har vi tatt utgangspunkt i legemidler som vi på grunnlag av litteraturen og egen erfaring har klassifisert som ”risikomedikamenter” hos gamle. Det vil si at det er liten forskjell på en dose som gir risiko for bivirkning og en dose som gir en rimelig grad av effekt. I tabellen knyttes disse opp mot aldersforandringer, vanlige alderssykdommer og interaksjoner med andre vanlig brukte legemidler. Tabellen gir et visst inntrykk av kompleksiteten knyttet til effekt og bivirkninger av medikamenter i eldre år. Dessverre mangler i meget stor utstrekning vitenskapelig dokumentasjon gjennom randomiserte kliniske prøvinger hos representative individer over 75 år.

Legemidler kan være til meget god nytte hos gamle, og mangelen på dokumentasjon må ikke gjøre oss til terapeutiske nihilister. Vi har dessverre ingen mulighet for å predikere effekten av alder og sykdom på farmakodynamiske og farmakokinetiske forhold hos den enkelte pasient. Ved behandling av ikke-akutte tilstander er det derfor viktig å starte med en lav dose som trappes langsomt opp, og man bør bruke alle tilgjengelige midler for hyppig evaluering av behandlingseffekten. Viktigst er den kliniske vurderingen av pasienten, der man foruten å vurdere behandlingseffekt også leter målrettet etter aktuelle tegn på overdosering, f.eks. bradykardi ved bruk av digitalis, rigiditet ved bruk av lavdosenevroleptika eller ortostatisme ved bruk av antihypertensiver. Nyttig tilleggsinformasjon kan innhentes gjennom serumkonsentrasjonsmålinger og andre målrettede laboratorieprøver, f.eks. blodsukkermålinger, vurdering av antikoagulantaktivitet ved hjelp av INR (International Normalized Ratio) eller undersøkelse av thyreoideastimulerende hormon (TSH) ved tyroksinsubstitusjonsbehandling. Faren for interaksjoner kan reduseres ved å holde antallet legemidler lavest mulig.

Et geriatrisk slagord lyder: ”Bruk liten pille til liten dame!” Dette er ofte et nyttig slagord, særlig når den ”lille damen” også er gammel. Enda viktigere er det å vurdere indikasjonsstillingen kritisk, å tilpasse dosen individuelt ut fra en totalvurdering av pasientens morbiditet og medikasjon, og å monitorere effekten best mulig med alle tilgjengelige midler.