Artikkelen er tidligere publisert i Ugeskrift for Læger 2001; 163: 2913 – 7
Den stærkt stigende forekomst af fedme (BMI 30 kg/m²) i Danmark har store helbredsmæssige konsekvenser for den enkelte og resulterer i store udgifter for samfundet (1). Fedme er en risikofaktor specielt for tidlig udvikling af type 2-diabetes, hypertension og aterosklerose, og disse følgesygdomme betinger også den øgede dødelighed blandt personer med fedme (1).
Fedtvævet har traditionelt været betragtet som et relativt inaktivt organ, der passivt fungerede som oplagringsorgan for overskydende energi. Dette billede har ændret sig, efter at fedtvævets rolle såvel i normalfysiologisk som i patofysiologisk sammenhæng er blevet bedre klarlagt. At en vis mængde fedtvæv er nødvendig, viser undersøgelser af dyr, hvor man med genteknologi har kunnet fjerne fedtvævet helt. Dette resulterer i forstyrrelser i både kulhydrat- og lipidomsætningen – med fedtophobning i muskel- og levervæv samt svær insulinresistens. Efter at disse dyr fik overført en mindre mængde fedtvæv ved transplantation, svandt insulinresistensen og kulhydrat- og lipidomsætningen normaliseredes (2). Samme observationer er gjort hos mennesker, der lider af en sjælden tilstand med delvist eller helt fravær af fedtvæv (generel eller partiel lipodystrofi).
Et stort fedtvæv (specielt abdominalt lokaliseret) er en vigtig faktor i udviklingen af insulinresistenssyndromet (IRS) (også kaldet det metaboliske syndrom). Der er udfoldet store anstrengelser for at finde de mekanismer, der forbinder et stort fedtvæv med de karakteristiske helbredskomplikationer. Hovedforklaringsmodellen har gennem de seneste årtier været, at et stort fedtvæv resulterede i en forøget omsætning af frie, fede syrer (FFA), hvilket er en væsentlig risikofaktor for udviklingen af IRS. Den patogenetiske betydning af høje niveauer af FFA er yderligere blevet understreget af nyere forskning, hvor FFA- og triglyceridophobning i muskelcellerne direkte virker hæmmende på den insulinmedierede glukoseoptagelse (der henvises til nyere oversigter vedrørende FFA’s patofysiologiske rolle (3)) (fig 1).
Figur 1 Suggested pathophysiological effects of FFA and peptides/proteins released from adipocytes/adipose tissue
Specielt efter opdagelsen af det fedtvævsproducerede mæthedshormon leptin er det vist, at fedtvævet producerer en hel række proteinstoffer (4), der kan have direkte betydning for fedmens komplikationer. Vi vil med denne oversigt give en opdatering vedrørende nogle af de proteinstoffer, der secerneres fra fedtvævet set i relation til deres formodede fysiologiske og patofysiologiske rolle (fig 2).
Figur 2 Substances released from adipose tissue
Inflammation og aterosklerose
Da en del af de frigjorte stoffer fra fedtvævet er cytokiner og cytokinlignende stoffer, skal det i den forbindelse nævnes, at ateroskleroseprocessen i karvæggen nu generelt betragtes som en delvis kronisk inflammatorisk proces, der ud over kolesterol involverer cytokiner, kemokiner, adhæsionsmolekyler etc. Der henvises til nyere oversigter om dette emne (5, 6).
Cytokiner
Det humane fedtvæv producerer og secernerer en lang række cytokiner og cytokinlignende stoffer. Denne sekretoriske kapacitet skyldes muligvis, at fedtvævet, specielt præadipocytterne, besidder ligheder med immunologiske celler såsom makrofager (7). Foruden at secernere proteiner er fedtvævet tillige under påvirkning af disse cytokiner via specifikke receptorer.
Tumour necrosis factor- α
Tumour necrosis factor- α (TNF- α ) er det bedst undersøgte af de cytokiner, som produceres i fedtvævet. TNF- α er velbeskrevet i forbindelse med inflammatoriske sygdomme og cancersygdomme. Ved disse sygdomme ses stærkt forhøjede cirkulerende plasmaniveauer af TNF- α , ofte samtidig med udvikling af insulinresistens. TNF- α inducerer insulinresistens bl.a. via nedregulering af den insulinfølsomme glukosetransportør (GLUT 4) og hæmning af insulinreceptoraktiviteten. Der er fundet øget TNF- α lokalt i fedtvævet og systemisk ved forskellige dyremodeller med adipositas og diabetes (8). TNF- α -koncentrationen i plasma og i fedtvævet er forhøjet hos personer med overvægt, og disse niveauer falder ved vægttab (9, 10). Enkelte andre undersøgelser har dog ikke kunnet påvise ændringer i TNF- α efter vægttab eller kunnet genfinde en negativ korrelation mellem TNF- α og insulinsensitiviteten (11, 12). Det er derfor endnu uafklaret, hvilken rolle TNF- α spiller i patogenesen af den adipositasrelaterede insulinresistens hos mennesker.
Interleukin-6
Interleukin-6 (IL-6) produceres og secerneres ligeledes fra fedtvævet og har virkninger, som ligner TNF- α ’s (13). Koncentrationen af IL-6 i henholdsvis serum og det subkutane fedtvæv er højere hos overvægtige personer end hos normalvægtige personer, og vægttab medfører et fald i disse parametre. IL-6 er desuden korreleret til graden af fedme, vurderet ved BMI, samt til markører for insulinresistens (11). IL-6 er et af de væsentligste cytokiner, der kan stimulere hepatocytter til at secernere akutfasereaktanterne fibrinogen og C-reaktivt protein (CRP), og IL-6 er prædiktor for både total og kardiovaskulær mortalitet (13). Ved anvendelse af en teknik til måling af arteriovenøse forskelle i det abdominale subkutane fedtvæv er det vist, at IL-6 secerneres til blodbanen in vivo, og ca. 30 % af den totale cirkulerende mængde af IL-6 hos normalvægtige personer stammer fra fedtvævet (14).
Interleukin-8
Interleukin-8 (IL-8) er et kemokin, der secerneres fra det humane fedtvæv (15). IL-8 spiller en rolle for aktivering af immunsystemet ved forskellige inflammatoriske sygdomme, på grund af sine kemotaksiske effekter på bl.a. neutrofile granulocytter. IL-8 er for nylig tillige blevet associeret med udviklingen af såvel hjerte-kar-sygdom som de makrovaskulære komplikationer, der ses ved diabetes mellitus (16, 17).
De kliniske implikationer for disse fedtvævs deriverede cytokiner/kemokiner er endnu ikke ganske klarlagte, men det formodes, at flere af disse kunne have en betydning for IRS samt for udviklingen af hjerte-kar-sygdom. I den forbindelse er det meget interessant, at de nye antidiabetiske stoffer, thiazolidinedioner, hæmmer cytokinproduktionen i fedtvæv (18) så vel som i andre væv (19, 20). Dette har måske en betydning for disse stoffers positive virkning på insulinfølsomheden samt en mulig direkte hæmmende effekt på den aterosklerotiske proces. Dette er dog endnu hypoteser, der skal underbygges ved yderligere forskning.
Renin-angiotensinsystemet
Proteiner, der indgår i renin-angiotensinsystemet (RAS), som for eksempel angiotensinogen, renin, non-renin-angiotensinenzymer (chymase, cathepsin D og G og tonin), samt angiotensinkonverterende enzymer findes alle i fedtvævet (21, 22). RAS-systemet spiller en rolle for regulering af blodtrykket, hvor angiotensinogen via enzymer omdannes til angiotensin II, der direkte påvirker det systemiske blodtryk. Angiotensinogen syntetiseres hovedsagelig af leveren, men det er påvist, at ekspressionen af mRNA for angiotensinogen i fedtvæv næsten svarer til ekspressionen i levervæv (23). Angiotensinogenproduktionen er specielt høj i viscerale fedtceller sammenlignet med subkutane. Endvidere er ekspressionen af angiotensinogen højere i fedtvæv fra fede personer end i fedtvæv fra normalvægtige, hvorved RAS kan spille en rolle for den øgede forekomst af hypertension blandt overvægtige (24). Derudover er det vist, at angiotensin II spiller en autokrin rolle for den finale differentiation af præadipocytter til mature adipocytter (25). RAS spiller således både en endokrin rolle bl.a. ved regulering af det systemiske blodtryk og en autokrin/parakrin rolle gennem regulering af adipogenesen (nydannelse af fedtceller).
Plasminogenaktivatorinhibitor type 1
Plasminogen-aktivator-inhibitor type 1 (PAI-1) er en fysiologisk hæmmer af vævs plasminogen aktivator (tPA). tPA nedbryder uopløseligt fibrin, dvs. ved forhøjede PAI-1-niveauer er den endogene fibrinolyse hæmmet, og forhøjede plasma PAI-1-værdier er associerede med øget risiko for trombotisk sygdom og AMI (26). PAI-1-niveauer er forhøjede ved tilstande med insulinresistens og hyperinsulinisme (27). Der findes en positiv korrelation mellem BMI og PAI-1, samt en tæt sammenhæng mellem S-PAI-1-niveauer og PAI-1-produktion i fedtvævet (28). Det er interessant, at viscerale fedtceller producerer betydeligt mere PAI-1 end subkutane fedtceller, og at PAI-1-niveauerne i blodbanen er tæt associerede specielt med den viscerale fedtmasse (29). Vægttab medfører en reduktion af plasma PAI-1-niveauet. Dette har ført til den antagelse, at fedtvævets produktion af PAI-1 spiller en patofysiologisk rolle for sammenhængen mellem adipositas og den forøgede risiko for trombotisk sygdom.
Acylation-stimulating protein
Fedtceller syntetiserer og secernerer tre forskellige proteiner i komplementfamilien – komplement 3, faktor D (adipsin) og factor B. Disse tre proteinstoffer går sammen og danner acylation-stimulating protein (ASP), der er et 76 aminosyrer stort protein (30). ASP er en potent stimulator af FFA-optagelsen og triglyceridsyntesen i fedtcellerne, en effekt, der medieres via binding til en specifik membranreceptor (30). Koncentrationen af ASP i plasma er to til tre gange højere hos overvægtige end hos normalvægtige. Hypotesen er, at ASP produceres og virker lokalt i fedtvævet med henblik på at regulere triglyceridoptagelsen i fedtvævet. Høj ekspression/produktion af ASP kan således øge fedtakkumulationen og formentlig spille en rolle for udviklingen af overvægt. Nedsat funktion af ASP-systemet kan reducere triglycerid- clearance fra blodbanen og dermed føre til dyslipidæmi (30).
Vækstfaktorer
IGF-I, IGF-II og IGF-bindingsproteiner (IGFBP-2, -4 og -5) produceres i fedtvæv hos mennesker (egne upublicerede data). IGF-I spiller en rolle for fedtcelledifferentieringsprocessen, mens virkningen af IGF-II og bindingsproteinerne endnu ikke er klarlagt. Den relativt store mængde IGF-II, der findes i plasma hos overvægtige personer (31), kan dog meget vel relateres til IGF-II-produktionen i fedtvævet.
Adiponectin
Adiponectin er et 244-aminosyrer stort protein, der har betydelig homologi med kollagen VIII og X, og som produceres i store mængder i fedtvævet (32). Adiponectin kan hæmme den cytokininducerede ekspression af adhæsionsmolekyler i endotelceller fra aorta og dermed formentlig have en antiaterosklerostisk virkning (32). Overraskende findes plasma adiponectin nedsat i forbindelse med adipositas, og denne dysregulation af adiponectin kunne spille en rolle for den øgede forekomst af aterosklerose ved adipositas.
Cholesteryl-ester transfer protein
Cholesteryl-ester transfer protein (CETP) secerneres fra fedtvæv hos mennesker og plasma-CETP-proteinmængden er øget hos overvægtige personer (33). CETP spiller en rolle for nettooverførslen af kolesterolestere mellem forskellige lipoproteiner (34), og meget tyder på, at CETP kan spille en rolle for forekomsten af de mere aterogene, small dense LDL-partikler.
Steroidhormoner
I fedtvævets stromale celler findes enzymet 17 β -hydroxysteroid oxidoreductase, der omdanner andostendione (fra binyrerne) til testosteron og østron til østradiol, samt aromataseenzymet, der omsætter androgener til østrogener (35). Den lokale produktion af kønshormoner er en vigtig determinant for fedtfordelingen og spiller en rolle for den øgede forekomst af menstruations- og fertilitetsforstyrrelser, samt for visse cancerformer hos personer med fedme.
Enzymet 11- β hydroxysteroiddehydrogenase findes også i fedtvævet og regulerer balancen mellem aktiv og inaktiv glukokortikoid (for eksempel cortisol:cortison-ratio). Dette enzym findes specielt i det viscerale fedtvæv, hvor det spiller en rolle for den lokale cortisolproduktion, og enzymet stimuleres af insulin og cortisol (36, 37). Da øget cortisolvirkning er relateret til fedtvævsekspansion, er det muligt, at dette enzym spiller en rolle for visceral fedtaflejring.
Adipocytapoptose
Det har længe været et åbent spørgsmål, om en gang dannede fedtceller kunne forsvinde igen ved dedifferentiering eller ved celledød (apoptose). Apoptoseprocessen er nu beskrevet i fedtceller i det mindste i in vitro-undersøgelser. Fedtceller i kulturer undergår apoptose, hvis visse vækstfaktorer (insulin, IGF-1 etc.) fjernes fra kulturmediet, og denne virkning øges ved samtidig tilsætning af cytokinet TNF- α (38). Insulin, som er en vigtig faktor i fedtcelledifferentieringen, synes som anført sammen med IGF-1 at kunne modvirke apoptoseprocessen (39).
Konklusion
Det er håbet, at en mere detaljeret viden om de faktorer, der spiller en rolle for overvægtens følgesygdomme, som er fremlagt i denne oversigt, vil være af betydning med henblik på udviklingen af en mere optimal behandling/forebyggelse af disse følgesygdomme.
1. Et stort fedtvæv synes direkte at være involveret i udviklingen af fedmes følgesygdomme ved at frigøre en række bioaktive stoffer.
2. Frigørelse af cytokiner (TNF- α , IL-6 og IL-8) synes at være relateret til systemisk insulinresistens og aterosklerose.
3. Produktioner af alle proteinstoffer i renin-angiotensinsystemet forbinder fedtvævet med hypertension, og produktion af PAI-1 forbinder fedtvævet med trombosedannelse.
4. Produktionen af disse proteiner er generelt højere fra viscerale fedtceller, hvilket kan være en forklaring på den tætte relation mellem dette fedtdepot og følgesygdomme.
Fra fedtvævet frigøres en hel række forskellige substanser, der spiller en fysiologisk rolle, men også en direkte patogenetisk rolle for en del af de helbredskomplikationer, der følger med den overvægtige tilstand. Det, der aktuelt tiltrækker sig størst interesse, er, at fedtvævet har vist sig at være en vigtig faktor i relation til, hvad der kan beskrives som en kronisk inflammatorisk tilstand, der er relateret til fedtvævets evne til at producere cytokiner og kemokiner. Dette støtter teorien om, at kronisk inflammatorisk aktivitet kan inducere insulinresistens og endotelcelledysfunktion og på denne måde være en af faktorerne for sammenhængen mellem den overvægtige tilstand og hjerte-kar-sygdom. Andre komplikationer, som for eksempel hypertension, kan relateres til angiotensinogen og RAS-systemet, trombosetendens til PAI-1 og aterosklerose til cytokiner, IL-8 og CETP. Det synes således ikke at dreje sig om en enkelt mekanisme, men en hel række af mekanismer, der er involveret i relationen mellem et stort fedtvæv og udviklingen af helbredskomplikationer. Det er blevet klart, at fedtcellers egenskaber kan være forskellige. Således er der påvist betydelige forskelle i fedtcellernes egenskaber mellem det viscerale og det subkutane fedtdepot (40), og det er nu sandsynligt, at disse specielle egenskaber ved de viscerale fedtceller er af betydning for den tætte sammenhæng mellem visceral fedtaflejring og helbredskomplikationer. Strømmen af publikationer vedrørende nye substanser, der frigøres fra fedtvævet, fortsætter; for ganske nylig har man beskrevet proteinstoffet resistin, der i en dyremodel giver generel insulinresistens (41), og proteinstoffet, gAcrp3o (tidligere AdipoQ), der synes a
t spille en rolle for fedmeudviklingen (42).
